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Asma Brônquica

Arginina, Arginase e Asma

Em junho de 2003 Nives Zimmermann da Divisão de Alergia e Imunologia do Cincinnati Children's Hospital Medical Center - OH - EUA e seus colegas de Canberra - Austrália, Montreal - Canadá e San Diego - CA - EUA,  anunciaram a identificação de um conjunto de 291 sequências de DNA humano provavelmente relacionadas com a asma.¹ Os genes foram identificados com a tecnologia de Chips de DNA ( DNA microarray analysis ), que permite analisar simultaneamente a expressão de múltiplos genes. A asma foi induzida em camundongos utilizando dois alérgenos conhecidos: uma proteína do ovo, a ovoalbumina (OVA) e um fungo, o Aspergillus fumigatus. Após a indução da doença, os pulmões dos animais foram analisados utilizando-se a técnica de Chips de DNA a fim de se observar as mudanças na expressão gênica. Constataram que 6,5% dos 12.422 genes analisados demonstravam uma expressão alterada no pulmão dos animais submetidos a provocação alérgica, quando comparado aos animais submetidos a provocação com solução salina. Um dado importante foi a constatação de que entre os genes identificados – 496 no modelo da OVA e 527 no modelo Aspergillus, 291 eram comuns aos dois grupos.

Dentre estes genes expressos pelos camundongos sensibilizados os autores relataram os genes da arginase I, arginase II e da L-arginina transporter cationic amino acid transporter-2 (CAT2), moléculas envolvidas no metabolismo da arginina.

O NO é um gás livremente difusível, formado a partir do aminoácido semi-essencial L-arginina (desaminação), quando de sua transformação em L-citrulina, através de uma reação mediada pela enzima sintase do óxido nítrico (NOS).

A arginina funciona como substrato para a enzima arginase e para a sintase do óxido nítrico  (NOS). As vias da arginase e da NOS podem, portanto, interferir uma com a outra, através da competição do substrato. O NO endógeno é uma molécula ubíqua produzida pela NOS constitutiva, em concentrações picomolares, sendo responsável pela manutenção da homeostase,^2-4 regulando vários aspectos da  biologia das vias aéreas, como o tônus muscular brônquico e vascular.⁵ Nesta nova hipótese, a atividade da arginase funcionalmente poderia inibir a NOS constitutiva por depleção do substrato.

Por outro lado, a produção de NO pela sintase indutível do NO (iNOS) ocorre em concentrações nanomolares e pode conduzir a geração de peroxinitritos e radicais hidroxila, com consequente dano tecidual. As células epiteliais de pacientes com asma expressam níveis aumentados da iNOS com participação na inflamação e no dano epitelial que ocorre nestes indivíduos.

Uma teoria sobre a asma relaciona a arginina, a  arginase e o NO endógeno (Figura 1). A arginase catalisa a hidrólise da arginina em ornitina liberando a ureia, existindo duas isoformas. A arginase I é uma proteína citoplasmática que participa do ciclo da biossíntese da ureia, sendo expressa primariamente em grande quantidade no fígado. A arginase II é uma proteína mitocondrial expressa em vários tecidos, principalmente na próstata e nos rins.⁶ A exata função da arginina extra-hepática não é bem conhecida. Entretanto, o aumento de sua expressão é capaz de aumentar a proliferação de músculo liso vascular⁷ e de células endoteliais.⁸ A arginase II participa da síntese da prolina e/ou poliaminas, como a putrescina, espermidina e espermina, essenciais no metabolismo de mamíferos e que controlam a produção e proliferação do colágeno, com efeitos no tecido conjuntivo, músculo liso e síntese de muco.^9,10

Durante a inflamação alérgica, o aumento da expressão das interleucinas 4 e 13 resulta em aumento na expressão da arginase com amplificação da via arginase-dependente, e em consequência, a supressão da geração de NO endógeno. Isto conduz a hiper-responsividade brônquica com aumento da secreção de muco e colágeno, que contribuem para a patogênese da asma.

Através da hibridização in situ para a arginase I mRNA, Zimmermman et al.¹ detectaram pela técnica antisense em pulmões de um modelo experimental de asma, altos níveis de arginase I em áreas de inflamação peribrônquica e perivascular. No entanto, em camundongos do grupo controle, não houve expressão detectável da enzima.

Na mesma publicação¹ os autores apresentam um estudo efetuado em humanos, quando analisaram a expressão da proteína arginase I, no lavado broncoalveolar (Figura 2), em pacientes com asma e em um grupo controle. Obtiveram por imunoistoquímica um número significativo de células que expressavam a arginase I no grupo com asma, principalmente em macrófagos e células mononucleares. A hibridização in situ em biópsias brônquicas destes pacientes detectou intensa  concentração de células arginase I mRNA, tendo sido indetectável no grupo controle.

Referências

01.Zimmermman N, King NE, Laporte J, Yang M, Mishra A, Pope SM, Muntel EE, Pegg AA, Foster OS, Hamid Q, Rothenberg ME. Dissection of experimental asthma with DNA microarray analysis identifies arginase in asthma pathogenesis. J Clin Invest 2003; 111:1863.

02.Lyons CR. The role of nitric oxide in inflammation. Adv Immunol 1996; 60:323.

03.Barnes PJ, Belvisi MG. Nitric oxide and lung disease. Thorax 1993; 48:1034.

04.Kobzik L, Bredt DS, Lowenstein CJ et al. Nitric oxide synthase in human and rat lung: immunocytochemical and histochemical localization. Am J Respir Cell Mol Biol 1993; 9:371.

05.Fischer A, Folkerts G, Geppetti P, Groneberg DA. Mediators of asthma: nitric oxide. Pulm Pharmacol Ther 2002; 15:73.

06.Iyer R et al. The human arginases and arginase deficiency. J Inherit Metab Dis 1998; 21:86.

07.Wei LH, Wu G, Morris SM Jr, Ignarro LJ. Elevated arginase I expression in rat aortic smooth muscle cells increases cell proliferation. Proc Natl Acad Sci U.S.A. 2001; 98:9260.

08.Li H et al. Activities of arginase I and II are limiting for endothelial cell proliferation. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2002; 282:R64.

09.Nilsson BO, Hellstrand P. Effects of polyamines on intracellular calcium and mechanical activity in smooth muscle of guinea-pig taenia coli. Acta Physiol Scand 1993; 148:37.

10.Sward K, Pato MD, Nilsson BO, Nordstrom I, Hellestrand P. Polyamines inhibit myosin phosphatase and increase LC20 phosphorylation and force in smooth muscle. Am J Physiol 1995; 269:C563.

11.Vercelli D. Arginase:  marker, effector, or candidate gene for asthma? J Clin Invest 2003; 111:1815.

Última Atualização: - 09/11/2019