Como a asma brônquica é considerada uma doença inflamatória crônica, o controle farmacológico da doença teve o seu enfoque direcionado nos últimos 40 anos para as drogas inalatórias anti-inflamatórias, deslocando do primeiro plano os broncodilatadores beta-agonistas. Os anti-inflamatórios mais potentes são os corticoides, capazes de reverter a inflamação das vias aéreas.^1,2 O uso generalizado de corticoides inalados (CIs) começou na década de 1980, coincidindo com a redução na mortalidade por asma,³ e os CIs demonstraram repetidamente diminuir o risco de exacerbações, hospitalizações e morte.^4,5 Nos pacientes graves, altas doses de corticoide inalado são efetivas na manutenção da função pulmonar.

Os corticoides inalados devem ser prescritos para os pacientes de acordo com seu estado de controle da asma (Figura 1):

O primeiro estudo sobre corticoide em asma aguda foi publicado em 1900 por Solis-Cohen,⁶ que utilizou um extrato bruto de glândula adrenal. O poder da cortisona no alívio do estado de mal asmático e controle da asma crônica severa foi demonstrado pela primeira vez em 1950 por Haydon Carryer.⁷ Este autor aplicou 100 mg de cortisona por via intramuscular, diariamente, a um pequeno grupo de pacientes, através de estudo duplo-cego controlado, estabelecendo a alta eficácia da droga no tratamento da asma.

Mesmo antes do conhecimento da asma como doença inflamatória, o corticoide inalado já era aplicado. A primeira utilização foi feita por Gelfand⁸ em 1951, em cinco pacientes asmáticos, utilizando 50 mg de acetato de cortisona por duas semanas. Embora tenha ocorrido resposta favorável, o breve tratamento não foi suficiente para uma avaliação criteriosa.

Em 1958 Franklin et al. administraram prednisolona em spray, tendo como veículo o fréon.⁵ A dose total diária era de 18 mg e conseguiram parâmetros de função pulmonar semelhantes aos obtidos quando de doses mais elevadas por via oral. Foram efetuados estudos com outras drogas como hidrocortisona e dexametasona,^9,10 confirmando-se a eficácia do tratamento, embora ocorressem sinais de hipercorticismo, inclusive supressão da suprarrenal, provavelmente devido à elevada absorção sistêmica da droga. Este fato levou os pesquisadores a buscar o corticoide inalado ideal, aquele que combina alta potência tópica com baixa biodisponibilidade sistêmica.

A avaliação da potência tópica de um corticoide é feita através do teste cutâneo de McKenzie.¹¹ Este teste é baseado na ocorrência de intensa vasoconstrição, tornando pálida a pele intacta, após contato por oclusão de solução alcoólica de corticoide com ação tópica especial. Esta resposta se correlaciona com a atividade anti-inflamatória e é utilizada para classificar os corticoides por ordem de potência (Tabela 1).

 

A primeira droga utilizada em grande escala no tratamento tópico da rinite e asma foi o dipropionato de beclometasona (DPB),¹² em 1972. É um corticoide halogenado, 5.000 vezes mais potente que a hidrocortisona pelo método de atividade tópica de McKenzie. Posteriormente outras surgiram como o valereato de betametasona, o acetonido de triancinolona, a flunisolida, a budesonida, o propionato de fluticasona e furoato de mometasona (Figura 2).

A budesonida é 980 vezes mais potente que a dexametasona e apresenta biodisponibilidade sistêmica de 11% devido à primeira e efetiva passagem da droga pelo fígado, enquanto que a dexametasona alcança 80%.^13,14

O propionato de fluticasona é duas vezes mais potente que o dipropionato de beclometasona e três vezes mais potente que a budesonida^15,16 e, devido ao extenso metabolismo hepático de primeira passagem, sua biodisponibilidade é insignificante. É lipofílico, o que proporciona maior penetração e deposição no tecido pulmonar bem como maior afinidade pelos receptores de glicocorticoides, ocupando-os por tempo mais prolongado.

O furoato de mometasona foi originalmente desenvolvido como um produto para uso dermatológico, apresenta alta potência tópica com baixa absorção sistêmica quando utilizado também por inalação, apresentando a vantagem de utilização em dose única diária. A mometasona é rápida e intensivamente metabolizada após administração, não havendo evidências de metabólitos nas fezes, urina e sangue, sendo a biodisponibilidade oral da mometasona inferior a 0,1% e a biodisponibilidade sistêmica inalada < 1%.

A ciclesonida (CIC) constitui uma outra geração de corticoides não halogenados, com alta ação local anti-inflamatória e com biodisponibilidade oral praticamente nula. A ciclesonida não é diretamente ativa pois trata-se de uma pró-droga, um éster. A ciclesonida pró-droga tem um éster na posição C-21 que é hidrolisada pelas carboxil-esterases endógenas, formando o seu metabólito ativo, a desisobutiril-ciclesonida (des-CIC) (Figura 3). Esta ativação só ocorre nos pulmões, conceito de ativação on-site, sendo então rapidamente metabolizada, gerando produtos inativos,¹⁷ com mínimos efeitos sistêmicos.

Considerando-se a afinidade da dexametasona com o receptor de corticoide como um fator 100, a afinidade relativa de ligação da ciclesonida pró-droga com o receptor de corticoide oscila em 12, enquanto que a ciclesonida ativada apresenta grande afinidade com um fator de 1.210. Este valor para a budesonida é de 900.

Para produzir ação terapêutica, os corticoides inalados devem estar presentes em concentrações apropriadas nos sítios de ação. O desempenho terapêutico depende da dose administrada, do dispositivo utlizado, do tamanho da partícula livrada, das propriedades farmacológicas da molécula, da distribuição na árvore brônquica, da concentração alcançada no sítio de ação, da solubilidade, da taxa e velocidade de absorção e da biotransformação.

Os mecanismos de ação pelos quais os corticoides inalados exercem seus efeitos farmacológicos são os mesmos para todas as drogas atualmente encontradas no mercado. Entretanto, o que pode influenciar o resultado final são as propriedades farmacocinéticas, que variam nas substâncias disponíveis.

As caracteristícas farmacocinéticas englobam a biodisponibilidade, o clearance, a meia-vida, a conjugação lipídica e a capacidade de ligação proteica. Ainda não dispomos da droga ideal, cujas propriedades, entretanto, são sobejamente conhecidas. Esta droga teria as seguintes caracteristicas farmacocinéticas e farmacodinâmicas:

Farmacocinéticas – baixa biodisponibilidade oral, baixa biodisponibilidade sistêmica, alta biodisponibilidade pulmonar, alta afinidade com os receptores de corticoides, alta ligação proteica plasmática, estrutura de pró-droga, grande volume de distribuição, alta conjugação lipídica, alta afinidade lipídica, rápido clearance sistêmico;

Farmacodinâmicas – alta potência intrínseca, alta deposição pulmonar, longo tempo de permanência em tecido broncopulmonar e ser constituída por pequenas partículas.

As propriedades farmacocinéticas dos corticoides utilizados por inalação, como a biodisponibilidade e o clearance, têm influência na segurança e eficácia. Os vários corticoides comercializados apresentam perfis farmacocinéticos variados, o que pode ser devido em parte aos dispositivos de inalação utilizados para a sua veiculação na árvore brônquica.

Para uma ótima eficácia e segurança, o ideal corresponde à alta biodisponibilidade pulmonar associada à baixa biodisponibilidade oral.

A biodisponibilidade oral depende do tamanho da partícula inalada. Partículas maiores que 10 µm depositam-se na boca e orofaringe, enquanto que partículas menores que 0,5 µm alcançam os alvéolos, sendo exaladas sem se depositar na superfície brônquica. Partículas de 1 a 5 µm são as ideais, depositando-se nas pequenas vias aéreas cumprindo o seu papel terapêutico. Para os pacientes com obstrução brônquica, como ocorre na asma, as partículas não devem ultrapassar 2 a 3 µm. A deposição dos aerossóis faz-se através da difusão Browniana.

O dipropionato de beclometasona apresenta biodisponibilidade oral de 26%,¹⁸ a budesonida 11%,¹⁴ a flunisolida 7%,¹⁹ enquanto que o propionato de fluticasona e a des-ciclesonida apresentam biodisponibilidade oral < 1%.^20,21 Como a disponibilidade sistêmica de uma droga se correlaciona com a taxa de efeitos adversos, estas diferenças farmacocinéticas podem contribuir para variações no efeito farmacodinâmico.

Um alto clearance sugere rápida eliminação da droga do organismo. É expresso como volume de fluido corporal por unidade de tempo (l.h^-1 ou ml.min^-1). O clearance de um componente é geralmente constante e pode frequentemente ser comparado ao fluxo sanguíneo hepático (81 l.h^-1). Rápidos clearances sistêmicos limitam a biodisponibilidade dos corticoides por inalação, minimizando os efeitos colaterais. O clearance da maioria dos corticoides é semelhante ao fluxo sanguíneo hepático: 84 l.h^-1 para a budesonida¹⁴ e 69 l.h^-1 para a fluticasona²² e 89,2 l.h^-1 para a mometasona.

A conjugação dos corticoides por inalação com os lipídios aumenta o tempo de permanência da droga nos pulmões, proporcionando seu depósito para posterior lenta liberação. A budesonida e a des-ciclesonida formam ésteres conjugados de ácidos graxos nos pulmões, os quais são reversíveis in vivo,^23,24 prolongando a ação anti-inflamatória e permitindo menor número de doses, favorecendo a aderência ao tratamento.

A meia-vida de uma droga (t1/2) é o tempo necessário para que se reduza à metade a sua concentração inicial na circulação sistêmica. A t1/2 de qualquer droga está relacionada tanto à taxa de clearance (CL) sistêmco como ao volume de distribuição (V_d):

Em relação aos corticoides por inalação, o rápido clearance de qualquer quantidade da droga absorvida sistemicamente é o desejável, reduzindo os riscos dos efeitos adversos. As várias drogas disponíveis diferem no tempo de meia-vida. A fluticasona tem meia-vida de eliminação de 7,8 h após administração endovenosa,²² a maior dentre as drogas disponíveis no mercado. A mometasona apresenta t1/2 de 5,8 h,²⁵ enquanto que a budesonida 2,8 h²⁶ e a flunisolida de 1,6 h.²⁷ A ciclesonida apresenta t1/2 de 0,7 h, enquanto que a des-CIC ~3,5 h.²⁷

A ligação dos corticoides às proteínas limita os efeitos farmacológicos da droga, impedindo-a de unir-se ao seu receptor. Apenas a forma livre da substância é capaz de interagir com o receptor. Por outro lado, a ligação às proteínas pode ser considerada também outra forma de estocar a droga, desde que esta ligação seja reversível, estabelecendo-se rápido equilíbrio. Alta afinidade de ligação proteica é uma vantagem pois determina uma baixa concentração de droga livre, melhorando o risco-benefício, reduzindo os efeitos sistêmicos da corticoidoterapia. A ciclesonida é um corticoide por inalação com alta afinidade de ligação em relação às outras drogas disponíveis. A ligação proteica da flunisolida é de 80%, 87% para o dipropionato de beclometasona, 88% para a budesonida e 90% para a fluiticasona,^14,25,29 todas operando com frações livres que oscilam entre 10 e 29%.²⁸ No que concerne a ciclesonida e des-ciclesonida, sua fração livre é < 1% ~10 vezes menor que a fração livre das outras drogas. Esta baixa disponibilidade do ciclesonida reduz os potenciais efeitos sistêmicos, sendo uma vantagem quando relacionada às outras drogas disponíveis.

Na Tabela 2 são apresentados os dados farmacocinéticos dos corticoides utilizados por inalação, compilados de várias referências.^30-34