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Asma Brônquica

Fisiopatologia da Asma

Teste de Broncoprovocação Utilizando Cloreto de Metacolina

O teste de broncoprovocação (TBP) com metacolina é mais útil para se excluir um diagnóstico de asma do que para estabelecer um,1 isto porque seu valor preditivo negativo, quando os sintomas respiratórios estão presentes, é maior do que seu valor preditivo positivo. O teste é indicado sobretudo para indivíduos com possíveis sintomas de asma e espirometria normal ou não diagnóstica (i.e. sem resposta ao broncodilatador).

Fórmula — cloreto de metacolina (o elemento ativo) é o cloreto de 2-(acetiloxi) - N,N,N-trimetilpropan-1-amínio. Ele está disponível como um pó cristalino seco com uma fórmula empírica de C8 H18ClNO2 e tem peso molecular calculado de 195,69 (Figura 1). O cloreto de metacolina está disponível em frascos de vidro âmbar de 20 ml contendo 100 mg da substância em pó – nome comercial - Provocholine®.

Fígura 1 - Fórmula da Metacolina.

Fórmula Estrutural do Cloreto de Metacolina

O cloreto de metacolina é o β-metil homólogo da acetilcolina (ACh) pesquisado por Hunt e Taveau em 19112, diferindo desta última principalmente por seu tempo de ação mais longo e seletividade, por isso, útil em testes de broncoprovocação para permitir tempo para avaliação da responsividade.3 O músculo liso brônquico contém inervação colinérgica significativa. A broncoconstrição ocorre quando o nervo vago é estimulado e a ACh é liberada das terminações nervosas. A constrição muscular é essencialmente confinada ao local de liberação (áreas localizadas de despolarização) porque a ACh é rapidamente inativada pela enzima acetilcolinesterase. Comparado com a ACh, o cloreto de metacolina é mais lentamente hidrolisado pela acetilcolinesterase e totalmente resistente à inativação pela colinesterase não específica ou pseudocolinesterase. Seus efeitos podem ser parcialmente bloqueados por agentes anticolinérgicos, como o brometo de ipratrópio.

A metacolina é preferível a outros agentes de broncoprovocação farmacológica, como a histamina, devido aos seus efeitos colaterais sistêmicos limitados.3,4 Existem diferentes protocolos de testes de administração do TBP da metacolina, com administração de diferentes doses. Cada protocolo apresenta vantagens e desvantagens, sendo que não ocorria um consenso ou uma recomendação única.

Em 1999 a diretriz da American Thoracic Society (ATS)5 recomendou o método de respiração corrente (normal; 'tranquila'; ao nível do volume corrente) de 2 minutos e o método do dosímetro (de cinco respirações), cada um com um sistema de administração específico.5 Embora os cálculos estimassem que a dose de metacolina administrada em cada etapa seria duas vezes maior com o método de respiração corrente, era esperado que respirações profundas com retenção de 5 segundos na capacidade pulmonar total (CPT) no método do dosímetro, permitiriam melhor distribuição e retenção do aerossol e os primeiros estudos sugeriram que os dois métodos de liberação dariam resultados análogos.5

Estudos de Cockcroft et al. e Prieto et al. evidenciaram pequenas diferenças entre os métodos quando a concentração provocativa (PC20) foi baixa em indivíduos asmáticos mais graves, mas os métodos não são tão comparáveis em indivíduos com menos hiper-responsividade brônquica (HRB).6,7 Um indivíduo considerado com HRB leve pelo método de respiração corrente de 2 minutos pode ser considerado normal pelo método do dosímetro. O método de respiração contínua, que expõe o indivíduo a duas vezes mais aerossol em cada concentração, produziu aproximadamente o dobro da resposta. As manobras de CPT com apneia durante o método do dosímetro podem inibir a resposta em alguns pacientes com asma.6 Essa taxa de falsos negativos foi de 25% de todos os testes e 50% daqueles com HRB leve / moderada em uma série.8 Isso revela que o método de dosímetro padronizado apresenta uma perda inaceitável de sensibilidade diagnóstica.

A diferença pode ser atribuída ao efeito broncodilatador ou broncoprotetor de uma manobra inspiratória máxima com apneia na CPT.  Este efeito é observado em indivíduos normais e indivíduos com asma leve, mas é perdido quando de doença mais grave.9,10 As respirações profundas devem ser evitadas tanto quanto possível pois alteram o tônus broncomotor. Todavia, nem todas, pois o teste requer inspirações profundas para medidas do VEF1.

O desempenho do teste com níveis baixos de HRB é particularmente importante porque uma das vantagens principais do TBP da metacolina é seu valor preditivo negativo para se descartar o diagnóstico de asma. Por essas razões, os métodos que exigem inalações máximas até CPT durante a administração do aerossol não são mais recomendados.

As normas mais recentes elaboradas por uma força-tarefa da European Respiratory Society (ERS) e ATS privilegiam os dispositivos por inalação adequados,11 que diferem dos prescritos nas diretrizes anteriores,12 apenas porque os antigos não são mais fabricados. Agora é possível se calcular a quantidade de metacolina liberada.11 Em vez de basear o resultado do teste em uma PC20 causando uma queda de 20% no VEF1, as novas recomendações baseiam o resultado na dose efetiva de metacolina administrada (PD20) causando a queda no VEF1 ≥ 20%. O end-point PD20 permite resultados comparáveis de diferentes dispositivos ou protocolos.

Inalação — Respirando ao nível do volume corrente, utilizando um nebulizador contínuo tipo English Wright, aplicando-se o método de dosagens em etapas subsequentes de duplicação ou quadruplicação, o VEF1 é medido a 30 e 90 segundos após a inalação do aerossol, durante o qual o paciente deve ser treinado adequadamente para garantir medições de qualidade, até que ocorra a queda do VEF1 ≥ 20%. Recomenda-se um tempo de respiração de pelo menos 1 minuto, não obstante um tempo de respiração de dois minutos possa melhorar a reprodutibilidade.11

A quadruplicação em si propicia menos etapas de concentração, técnica que foi utilizada por vários pesquisadores para economizar tempo,13,14 sem qualquer aumento manifesto no risco de broncoconstrição grave. Entretanto, se o TBP da metacolina for utilizado para determinar mudanças na responsividade das vias aéreas em pacientes com asma após tratamento, o uso de doses duplas será mais preciso em fornecer resultados para PD20.

Para se submeter ao TBP da metacolina o paciente deve ser capaz de realizar uma espirometria confiável. Deve ser instruído a suspender todos os medicamentos contra a asma e qualquer outro medicamento ou alimento que contenha cafeína (café, chá, "colas")15 e teobromina (chocolates), por horas ou mesmo dias antes de se submeter ao teste (Tabela 1). Outros fatores que podem alterar os resultados são: tabagismo ativo, sensibilizantes ocupacionais, infecções respiratórias, alérgenos específicos e exercício vigoroso. Informar que o teste tem um tempo de duração entre cinquenta minutos e uma hora. Solicitar ao paciente que urine antes do teste, pois incontinência de estresse pode ser desencadeada, especialmente em mulheres com mais idade. É obrigatório informar ao paciente, ou ao seu responsável legal, os potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados à metacolina (tosse, broncospasmo, 'aperto' no peito, vertigens etc.), o que deverá ser formalizado por meio de Termo de Consentimento Informado. Enfermeiros ou técnicos que têm asma ou rinite alérgica não devem administrar o teste de metacolina.

Tabela 1 - Medicamentos que Devem Ser Suspensos Antes do Teste de Broncoprovocação16-19

Antes de o teste de broncoprovocação ser iniciado, deve-se efetuar um teste de função pulmonar. Para um paciente se submeter ao teste de broncoprovocação, seu VEF1 deve ser ≥ 60% do teórico ou ≥ 1,5 l.12 Pacientes hipertensos malcontrolados não devem expor-se a este tipo de exame. Outras contraindicações incluem aneurisma de aorta, e história de infarto do miocárdio ou AVC recentes (3 meses).20 Na eventualidade de cirurgia oftalmológica recente ou qualquer outra condição em que a pressão intracraniana elevada, em decorrência da expiração forçada seja prejudicial, é uma contraindicação. Existem contraindicações relativas no que tange aos pacientes em uso de medicação inibidora da colinesterase. O TBM não é recomendado na gravidez e em mães durante a lactação, não se sabendo ainda se a metacolina é excretada no leite materno.5

Se os medicamentos para asma forem descontinuados antes do TBP com metacolina, considere a possibilidade de rebote da hiper-responsividade das vias aéreas na interpretação dos resultados do teste. O TBP da metacolina pode ocasionalmente ser falsamente positivo após uma infecção por influenza ou infecção respiratória alta, imunizações, em pacientes muito jovens ou muito idosos, em pacientes com doença pulmonar crônica (p. ex., fibrose cística, sarcoidose, tuberculose, doença pulmonar obstrutiva crônica), em pacientes com rinite alérgica sem sintomas de asma e em fumantes ou em pacientes após exposição ao ar poluído.

Um resultado para o teste de broncoprovocação pela metacolina é dado como negativo (normal) se após as doses com acréscimos de duplicação ou quadruplicação pela técnica de respiração corrente de 2 minutos, se detecta redução do VEF1 de < 20% após todas as doses administradas.

Os valores para a classificação da responsividade brônquica após o TBP da metacolina são apresentados na Tabela 2. Em relação à diretriz de 1999 da ATS ocorreram modificações.5 Se a PC20 > 16 mg/ml ou a PD20 > 400 µg, com alto grau de certeza se pode declarar que o paciente não tem atualmente asma.21,22

Tabela 2 - Valores Normais para o Teste de Broncoprovocação da Metacolina5

O fabricante de um nebulizador, dosímetro ou dispositivo integrado destinado ao teste de broncoprovocação com a metacolina deve fornecer um cronograma de concentrações e tempos de respiração corrente ou número de respirações em que se alcançará a liberação de doses adequadas de metacolina, ou deve fornecer dados suficientes da produção do aerossol — quanto ao fluxo, distribuição do tamanho de partículas, percentual de massa inalada, deposição estimada — para permitir a construção de um protocolo para cálculo de dosagem apropriada.

Para atingir os aumentos de dose apropriados, as concentrações progressivas devem ser escolhidas com base nas particularidades de desempenho do dispositivo de administração. Como o end-point é baseado na dose calculada se pode utilizar a Tabela 3 como orientação, onde são apresentadas as doses recomendadas por inalação de metacolina (Provocholine®) do teste de broncoprovocação incremental de duplicação e quadruplicação utilizando o nebulizador English Wright por 2 minutos. Na Tabela 4 as concentrações de duplicação e quadruplicação, após diluições.

Tabela 3 - Doses de Inalação de Provocholine Recomendadas Utilizando Nebulizador Wright por 2 Minutos

 

Provocholine® requer reconstituição antes do uso (Tabelas 4 e Figura 2). Adicione 6,25 ml de Cloreto de Sódio a 0,9% para os frascos fornecidos contendo 100 mg de Provocholine® em pó. Agitar o frasco para obter uma solução límpida homogênea. A partir deste, diluir a solução de Provocholine reconstituída: usando frascos de vidro de borossilicato tipo 1 estéreis, diluir a solução reconstituída com soro fisiológico 0,9% quer duplicando a concentração (Tabela 4) ou quadruplicando a concentração. Depois de adicionar o diluente, agitar cada frasco. Usar o mesmo diluente para preparar todas as concentrações. Usar um filtro retentor de bactérias estéril de porosidade 0,22 µm ao transferir a solução reconstituída ou diluída de cada frasco (pelo menos 2 ml) para um nebulizador. Refrigerar as soluções reconstituídas e diluidas entre 2º a 8ºC por até 2 semanas. Antes de utilizar as soluções, estas devem ser retiradas do refrigerador trinta minutos antes, para que haja equilíbrio térmico antes de sua aplicação.

Tabela 4 - Reconstituição e Diluição da Metacolina: Concentrações de Duplicação e Quadruplicação

Cálculo da PD20 Para o Método de Respiração Corrente de 2 Minutos

A Fórmula para o cálculo da PD20 pôde ser obtida por interpolação a partir das equações para a obtenção da fórmula da PC20 de Sterk et al.,12 Juniper et al.24 e Cockcroft et al.24

onde:

D1 =
Dose na penúltima etapa de metacolina (ou seja, etapa anterior à etapa final)
D2 =
Dose na etapa final de metacolina (ou seja, etapa que resulta em uma queda ≥ 20% no VEF1)
R1 =
% de queda no VEF1 após D1
R2 =
% de queda no VEF1 após D2

 

PD20 = antilog [ Log D1 + [ (log D2 – log D1 ) (20 – R1 ) ]]

(R 2 – R 1 )

Fórmula para Cálculo da PD20

Ao usar o nebulizador English Wright, consulte a Tabela 3 para D1 e D2.

 

Um teste positivo confirma a hiper-responsividade brônquica e covalida um diagnóstico de asma brônquica. Todavia, se negativo em pacientes com sintomas respiratórios é uma indicação para se investigar outras patologias respiratórias como a bronquite eosinofílica, disfunção das cordas vocais, síndrome de hiperventilação, etc.25 No entanto, se a asma permanecer como um diagnóstico potencial, testes seriados são indicados.26

Teste de Broncoprovocação Utilizando o Manitol

Tem aumentado a utilização do manitol nos testes de broncoprovocação. O manitol induz a broncoconstrição através da alteração da osmolaridade do epitélio do trato respiratório superior que, via ativação do mastócito, induz de forma direta ou reflexa, a broncoconstrição das pequenas vias aéreas intrapulmonares.27 Esta substância é aplicada através de um inalador de pó seco, utilizando-se doses progressivas que são duplicadas a cada inalação variando de 5 a 160 mg.

Como um teste de broncoprovocação indireto, o manitol não causa contração somente de forma direta do músculo liso brônquico, como o fazem a inalação da histamina e metacolina. O manitol atua indiretamente nas células inflamatórias, principalmente nos mastócitos, induzindo à liberação de mediadores como prostaglandina D2, leucotrieno E4 e histamina. Em indivíduos com hiper-responsividade à exposição a estes mediadores estimularão receptores específicos determinando a contração da musculatura lisa brônquica levando ao broncospasmo.

O protocolo mais utilizado é o de Anderson et al.28 Este protocolo consiste na inalação inicial de uma cápsula "vazia" que funciona como um placebo – medida basal; seguem-se inalações de 5, 10, 20, 40, 80, 160, 160 e 160 mg de manitol, alcançando-se uma dose cumulativa máxima total de 635 mg. As doses de 80 e 160 mg são administradas em múltiplos de cápsulas de 40 mg (2 x 40 e 4 x 40 mg).

Duas medidas do VEF1 são efetuadas cerca de 60 segundos após cada dose, retendo-se o valor mais alto do VEF1. Se o indivíduo apresenta uma queda do VEF1 > 10% em resposta a uma dose, esta é então repetida.

O teste de broncoprovocação é considerado positivo e interrompido quando ocorre uma queda de 15% no VEF1 ou uma redução de 10% no VEF1 entre duas doses consecutivas de manitol. É considerado negativo quando a dose cumulativa total de 635 mg é alcançada e o VEF1 não caiu ≥ 15% em relação ao valor basal. O VEF1 basal utilizado para calcular o percentual de queda do VEF1 é aquele medido inicialmente com a cápsula placebo (0 mg). O teste é bem tolerado, podendo causar tosse e/ou garganta seca, sendo um eventual broncospasmo revertido com inalação de 200 mcg de salbutamol.

O manitol PD15 pode ser usado para classificar a gravidade da hiper-responsividade indireta como leve >155 mg, moderada entre 35 e 155 mg ou grave ≤35 mg.29-31

O tempo médio para um teste de manitol positivo é < 18 min e para um teste negativo < 27 min. O teste de broncoprovocação é comercializado atualmente em 23 países utilizando pó seco, sob o nome Aridol® ou Osmohale®, tendo sido aprovado por autoridades da Europa, Ásia, Austrália e EUA.32

Concluindo:

Os testes diretos são sensíveis, mas não específicos para asma e, portanto, costumam ser usados para descartar hiper-responsividade das vias aéreas.

Os testes indiretos são menos sensíveis, porém mais específicos e, portanto, podem ser usados para diferenciar a asma de outras patologias pulmonares.

 

 

Referências

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Última Atualização: - 10/06/2021

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