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Asma Brônquica

Asma e Tabagismo - Algumas Considerações

A poluição pela fumaça do cigarro aumenta a frequência e gravidade de episódios de asma tanto em crianças como em adultos. A fumaça do cigarro contém milhares de substâncias que interferem na função celular e exacerbam a hiper-responsividade brônquica. A maioria dos estudos que investiga a inflamação na asma está centrada em não fumantes, no entanto, acredita-se que a fumaça de cigarro possa modificar a inflamação brônquica associada à doença.1,2 Evidências epidemiológicas2 demonstram que o tabagismo acelera o declínio da função pulmonar em pacientes com asma, embora os mecanismos de como isto ocorra não sejam ainda bem conhecidos.

A Organização Mundial de Saúde (OMS) estima que existam 1,3 bilhão de fumantes no mundo, sendo que 80% em países em baixa e média renda. Em países desenvolvidos um em cada quatro adultos fuma cigarros. O tabaco mata mais de 8 milhões de pessoas por ano. Mais de 7 milhões pelo uso direto e 1,2 milhão pela exposição de não fumantes ao fumo passivo. A prevalência no sexo masculino nos EUA e no Reino Unido é de 26 e 27% respectivamente, sendo de 21 e 25% para o sexo feminino.3-5

No Brasil existem poucas informações estatísticas quanto à relação entre a asma e o tabagismo. Nos EUA e no Reino Unido o tabagismo entre os pacientes com asma oscila entre 17-35%.6-12 Acredita-se que nos países em desenvolvimento pelo menos 50% dos asmáticos fumam.

Existem diferentes fenótipos relacionados ao início do tabagismo. Raherison et al.13 observaram que a asma que se iniciou antes do início do tabagismo estava associada à atopia, enquanto aquela que se iniciava quando o indivíduo já se tornara um fumante estava associada a valores mais baixos do volume expiratório no primeiro segundo (VEF1).

Tanto a morbidade como a mortalidade estão aumentadas em pacientes com asma e que fumam quando comparadas com os não fumantes. Pacientes fumantes com asma apresentam mais sintomas10,11 e utilizam mais medicação de resgate.14

O ato de fumar por si só pode determinar broncoconstrição aguda, embora a fumaça de cigarro não atue como um irritante agudo em todos os pacientes,15 somente nos suscetíveis.

Atendimentos em serviços de emergência em decorrência de exacerbação da asma ocorrem com maior frequência em grandes fumantes e após dias de maior poluição ambiental com altos níveis de ozônio.16 

O sinergismo entre fumar cigarros e a asma acelera o declínio da função pulmonar, maior do que cada item isoladamente. O Copenhagen City Heart Study analisou longitudinalmente a medida do VEF1 por um período de 15 anos e encontrou que a média da queda do VEF1 era maior em pacientes com asma que fumavam do que em não fumantes.2 A média anual de declínio do VEF1 em pacientes masculinos com asma, com idades 40-59 anos, era de 33 ml em não fumantes e 58 ml em fumantes (n = 150; p < 0,001).2 A presença de hipersecreção crônica de muco e tabagismo estava associada a maior declínio do VEF1.2

Apostol et al. avaliaram 4.000 adultos entre 18-30 anos por um período de 10 anos através de espirometria seriada. Encontraram queda do VEF1 de 8,5% naqueles sem asma que nunca fumaram (n = 2.393), 10,1% em não fumantes com asma (n = 437) e 11,1% em fumantes sem asma (n = 514). A combinação de asma e tabagismo > 15 cigarros.dia -1 (n = 101) apresentava sinergismo, resultando em queda do VEF1 de 17,8% nos 10 anos analisados.12

As alterações nas vias aéreas decorrentes da fumaça de cigarro ocorrem por toxicidade direta ao epitélio brônquico, ação oxidativa, aumento da permeabilidade epitelial e recrutamento de células inflamatórias.17 Os pacientes com asma apresentam maior número de células caliciformes do que os fumantes sem asma assim como aumento do número de mastócitos no epitélio das vias aéreas em comparação com asmáticos não fumantes, o que pode contribuir para aumentar os sintomas naqueles que fumam.18

Na asma leve, a contagem de eosinófilos no escarro induzido está reduzida no fumante quando comparada ao não fumante, sem que haja uma explicação definitiva.19 Especula-se que esta redução seja decorrente do óxido nítrico exógeno na fumaça do cigarro que aumentaria a apoptose de eosinófilos ativados.20,21 No sangue periférico a contagem de eosinófilos também é baixa em fumantes com asma quando comparada com pacientes que nunca fumaram.22

Chalmers et al. evidenciaram em associação à inflamação eosinofílica observada em pacientes com asma um aumento na contagem de neutrófilos no escarro induzido de pacientes com asma e que fumam.23 Neutrofilia no escarro induzido é encontrada tanto em fumantes com asma como em não asmáticos, entretanto, o número absoluto de neutrófilos é maior nos pacientes com asma.23

Os níveis de CXCL8/IL-8 no escarro induzido estão aumentados em pacientes com asma que fumam. Existe correlação positiva entre as concentrações de CXCL8 com a contagem de neutrófilos no escarro com a história tabágica em maços/anos. Sabe-se que o estresse oxidativo ativa o NF-kB (nuclear factor kB), que regula uma série de genes inflamatórios, incluindo o gene da CXCL8. Por outro lado, o tabagismo que é um estresse oxidativo está aumentado em pacientes com asma quando comparado com indivíduos controle não fumantes.24 O GM-CSF (Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) também é regulado pelo NF-kB e pode ser liberado pelas células do epitélio brônquico, perpetuando a inflamação neutrofílica, estando aumentado também no escarro de pacientes com asma grave que fumam, quando comparado àqueles que não fumam.25 Os asmáticos que fumam têm maior propensão a desenvolver maior produção pela mucosa brônquica de IL-17A amplificando a inflamação neutrofílica.26

O remodelamento brônquico é mais intenso nos asmáticos que fumam. A rede longitudinal de fibras elásticas das vias aéreas, obtidas de pacientes com asma que morreram por outras causas, está aumentada em fumantes quando comparada a não fumantes.27 Um aumento na área de fibras elásticas da submucosa seria capaz de alterar as propriedades mecânicas da parede brônquica.

O uso de tomografia computadorizada com cortes finos de alta resolução para a análise estrutural anatômica pulmonar revela a presença de enfisema em grandes fumantes com asma associada.28

Embora não haja consenso,29 vários estudos têm apontado uma ação limitada dos corticoides por inalação em pacientes com asma e que fumam.30-33 Também a atuação do corticoide no tratamento oral de curta duração está alterada na asma crônica em fumantes.33 Estes dados sugerem que os fumantes com asma possam ser resistentes aos efeitos benéficos da terapia anti-inflamatória com corticoides. Existem fatores relacionados que podem influenciar nesta resposta e que necessitam de melhor avaliação tais como: início da doença e estágio de gravidade, duração e doses do tratamento com corticoide por inalação, história tabágica do paciente, intensidade tabágica em maços/anos etc.

Vários mecanismos já descritos tentam explicar a resistência aos corticoides em fumantes com asma:

  • Farmacocinética dos corticoides – O aumento da permeabilidade da mucosa das vias aéreas em fumantes determina o aumento do clearance dos corticoides. Por outro lado, o aumento crônico das secreções brônquicas em asmáticos recobrindo as mucosas,2 pode dificultar a absorção do corticoide tópico;
  • Interações entre corticoide e receptor β2-adrenérgico (β2AR) – O fumo determina a downregulation da função do β2AR. O tabagismo reduz a densidade de β2AR nos linfócitos, reduz a ligação dos corticoides aos receptores β2-adrenérgicos e impede a formação de AMPc;34
  • Fenótipos de células inflamatórias – A fumaça do cigarro altera o número e a função de células inflamatórias na mucosa brônquica. A reduzida quantidade de eosinófilos no escarro induzido de pacientes com asma e que fumam decorre da maior apoptose de eosinófilos ativados, pela ação do NO contido na fumaça do cigarro, o que pode explicar a resposta limitada dos corticoides nestes pacientes.34,35 Já a análise de cortes de vias aéreas mais periféricas evidencia um aumento do número de eosinófilos infiltrando a submucosa, quando comparado a não fumantes.35 Ocorre, entretanto, o aumento do número de neutrófilos, que são células habitualmente pouco responsivas ao tratamento com corticoides. Os fumantes com função pulmonar preservada têm aumento do número de linfócitos T CD8+ no lavado broncoalveolar, que se correlaciona positivamente com o número de maços/anos fumados;36
  • Níveis de mediadores e citocinas – A exposição à fumaça de cigarro in vitro e in vivo aumenta a produção de IL-4, CXCL-8, TNF-a e reduz a produção de IL-10.37-39 A combinação de IL-2 e IL-4, quando adicionada aos linfócitos T in vitro, determina fraca resposta aos corticoides.40 O NO está presente em alta concentração na fumaça do cigarro e, in vitro, reduz a afinidade de ligação GR-ligante.41 Fumantes com asma apresentam aumento do estresse nitrosativo que limita as ações dos corticoides;
  • Receptor de glicocorticoide (GR) – No fumante ocorre redução da expressão do GR-a com o aumento da expressão do GR-β. O GR-β apresenta localização predominantemente nuclear e sua maior expressão limita a resposta aos corticoides, estando relacionado diretamente à resistência à droga;42
  • Ativação de fatores de transcrição pró-inflamatórios – Existem múltiplos constituintes na fumaça do cigarro, como o lipossacarídio bacteriano, que podem ativar os fatores de transcrição como: NF-kB, AP-1 (activator protein-1), STAT (signal transduction-activated factor). Os fatores de transcrição pró-inflamatórios exercem sua atividade via acetilação da histona que permite a tradução de genes inflamatórios, como, por exemplo, o GM-CSF que intensifica o recrutamento de células inflamatórias. NF-kB e corticoides têm um antagonismo recíproco. O NF-kB tem sido associado à não responsividade dos corticoides na doença de Crohn43 e é possível que exista um mecanismo similar em pacientes com asma que fumam;
  • Expressão da HDAC2 - Os mecanismos moleculares responsáveis pela redução da responsividade aos corticoides em asmáticos que fumam provavelmente se devem ao aumento do estresse oxidativo nas vias respiratórias, que reduz a atividade e a expressão da histona desacetilase-2 (HDAC2), que é necessária para os receptores de glicocorticoides ativados desativarem os genes inflamatórios.44 O estresse oxidativo e a fumaça do cigarro levam à fosforilação, nitração de tirosina e ubiquitinação da HDAC2, resultando em sua inativação e degradação.45-47 O efeito combinado da asma e da fumaça do cigarro nas HDACs resulta em uma marcante redução na expressão e atividade destas enzimas, comparável àquela vista em pacientes com DPOC cuja resposta aos corticoides é limitada.48 A HDAC2 está reduzida nas vias respiratórias dos fumantes em comparação com os asmáticos não fumantes.49

Cigarro eletrônico

"Não há fumo ou “vaping” seguros." Cada vez mais, as pessoas estão usando cigarros eletrônicos para tentar reduzir ou parar de fumar. Entretanto, são poucos os estudos clínicos randomizados sobre o uso de e-cigarettes para parar de fumar que foram publicados até o momento. O uso de cigarros eletrônicos está associado a taxas reduzidas de cessação do tabagismo entre os fumantes atuais e a um risco aumentado de recaída do tabagismo entre ex-fumantes. A OMS não endossa os cigarros eletrônicos como forma de apoio às pessoas a parar de fumar.50

Outra questão relacionada ao cigarro eletrônico é o E-cigarette or Vaping product use-Associated Lung Injury (EVALI). Uma patologia que até janeiro de 2020 segundo o CDC (Centers for Disease Control and Prevention) teve cerca de 2.558 internações com 60 casos fatais.51 Outro estudo de Osei AD et al.52 analisando um banco de dados de 705.000 adultos relaciou o uso de cigarros eletrônicos à asma e à doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). O risco de asma foi 39% maior nos usuários atuais de cigarros eletrônicos do que nas pessoas que nunca fumaram.53 E quanto mais pessoas fumavam regularmente o e-cigarette, maiores eram as chances de asma, concluiu o estudo. É uma "tecnologia" que vicia e mata".

Tabagismo no Brasil

O Vigitel (Vigilância de Fatores de Risco e Proteção para Doenças Crônicas por Inquérito Telefônico) é uma pesquisa telefônica realizada com maiores de 18 anos, nas 26 capitais brasileiras e no Distrito Federal, sobre diversos assuntos relacionados à saúde. Dados do estudo Vigitel de 201954 mostram que 9,8% da população entrevistada declaram que ainda são fumantes, sendo maior no sexo masculino (12,3%) do que no feminino (7,7%). O índice é 0,5% mais alto que o valor apurado no ano anterior. Ainda assim, a queda é de 38% em um período de 13 anos. Em 2006, 15,6% dos brasileiros declaravam-se fumantes. Em 1989 o percentual da população que fumava oscilava entre 33% a 39% da população e só no ano anterior os maços de cigarros passaram a conter o alerta sobre os malefícios do fumo.55

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Última Atualização: - 03/04/2021