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Asma Brônquica

Aspergilose Broncopulmonar Alérgica

A aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA) é um importante subtipo raro de asma pois, se não tratada, pode evoluir para bronquiectasias e fibrose.

A ABPA ocorre apenas em uma minoria de pacientes com asma atópica (< 1%) preexistente e em 10% dos pacientes com fibrose cística. Estes pacientes desenvolvem hipersensibilidade mediada pela IgE, reação do tipo I, contra os esporos do fungo Aspergillus fumigatus. A ABPA é uma patologia totalmente distinta da asma brônquica relacionada (sensível) ao Aspergillus fumigatus.

Em 1952, Hinson, Moon e Plummer1 do London Chest Hospital descreveram oito casos de ABPA sob o título de "Broncho-pulmonary Aspergillosis". Destes oito casos, cinco foram considerados como micetomas, contendo espécies Aspergillus e foram classificados como do tipo saprófita. Os outros três, duas mulheres com idades de 45 e 55 anos e um homem de 37 anos, apresentavam episódios febris recorrentes com tosse severa do tipo produtiva purulenta. O escarro continha eosinófilos, espirais de Curschmann e cristais de Charcot-Leyden. A asma era indiscutível em dois pacientes e sibilos eram descritos no terceiro. Todos apresentavam eosinofilia maior que 1.000 células/mm3. Dois apresentavam bronquiectasias saculares e o outro “rolhas” de muco visualizadas na broncoscopia. O paciente masculino evoluiu para óbito em decorrência de estado de mal asmático, e todos apresentavam história de exposição ao fungo, através de criação de galinhas, moagem de trigo e jardinagem com utilização de fertilizantes contaminados. Como todos os três apresentavam eosinofilia os autores propuseram etiologia alérgica para a doença.

Pepys et al.2 foram os responsáveis pelo esclarecimento das bases alérgicas da doença, desenvolvendo extratos de Aspergillus com os quais demonstraram respostas in vivo e in vitro.

A aspergilose é uma infecção causada por qualquer uma das numerosas espécies do gênero Aspergillus que abriga mais de 300 espécies,3 sendo a maioria das infecções em humanos determinada pelo Aspergillus fumigatus4 e ocasionalmente pelo Aspergillus niger, Aspergillus flavus, Aspergillus clavatus, Aspergillus nidulans e Aspergillus terreus. Os fungos do gênero Aspergillus são ubíquos, sendo encontrados praticamente em qualquer ambiente: água, ar e solo.  São saprófitos e existem em qualquer lugar onde exista matéria orgânica em decomposição, tolerando condições ambientais extremas, sendo termotolerantes, apresentando crescimento entre 12º e 52ºC. Qualquer pessoa está exposta diariamente aos esporos deste fungo, sendo impossível evitá-lo.5 A identificação em nível tecidual baseia-se principalmente em três achados: uniformidade no tamanho das hifas (2-4 µm de largura), septação frequente e ramificações dicotômicas de aproximadamente 45º (Figura 1).

O quadro clínico típico da ABPA é o de um indivíduo com atopia, rinite, alergia a drogas, conjuntivite alérgica também é comum, história de asma que se apresenta com exacerbações frequentes, com tosse, com expectoração de aspecto compacto/sólido, como que um molde brônquico, de coloração acastanhada, determinando o que chamamos de impactação mucóide ou bronquite plástica.6,7 Estes moldes podem se apresentar de forma larga e linear, ou com configuração de Y ou V, ou como um cacho de uvas, dependendo da extensão do brônquio comprometido e se a bifurcação é afetada. Os moldes são  compostos por filamentos, ditos hifas, que constituem uma trama que representa o corpo vegetativo dos fungos, células inflamatórias e muco.

A patogênese da ABPA implica na exposição e inalação de esporos. Devido às características estruturais, eles se fixam em brônquios mais calibrosos, e por serem termofílicos, germinam produzindo alta concentração de antígenos que estimulam o sistema imune local e sistêmico, com formação de anticorpos específicos de todas as classes, principalmente E, G e A. O fungo não invade os tecidos, permanecendo como saprófita na luz das vias aéreas. Determinam uma resposta imunológica com altos níveis de IgE específica contra o Aspergillus,8,9 com elevação da IgE total,9,10 bem como eosinofilia.6 A via clássica do sistema do complemento é ativada pelos complexos imunes formados, pelas subclasses 1 e 3 da IgG com antígenos do Aspergillus. A via alternativa pode ser ativada tanto pela IgA 1 e 2 quanto pelas enzimas proteolíticas produzidas pelo fungo. Esta ativação gera produtos biologicamente ativos, que juntamente com as enzimas aumentam ainda mais a injúria tecidual, proporcionando maior adsorção de antígenos. Apesar da existência de complexos imunes, é importante salientar que eles atuam localmente, não sendo a ABPA uma doença de complexos imunes circulantes.9

O próprio fungo contribui substancialmente para a patogênese da doença. As proteases derivadas do Aspergillus fumigatus provavelmente causam lesão das células epiteliais e rotura da barreira protetora, desencadeando reação de hipersensibilidade, induzindo a inflamação e permitindo uma maior penetração de antígenos fúngicos na parede da via aérea.11 As proteases derivadas de Aspergillus também podem estimular a liberação de citocinas pró-inflamatórias, como a IL-8 e de fatores de crescimento e também podem causar danos nos tecidos, levando a bronquiectasias.12

Estudos imunológicos demonstram a presença de reação de hipersensibilidade tipo I com elevação dos níveis séricos da IgE total e da IgE especifica para o Aspergillus fumigatus com ABPA. Por outro lado, existem evidências para uma exagerada reação tipo III de hipersensibilidade, indicando a presença de anticorpos IgG específicos para o Aspergillus fumigatus, classicamente chamados de precipitinas ou anticorpos pecipitantes, e complexos circulantes durante as exacerbações da doença.

Não existe predominância de sexo. A maioria dos pacientes tem episódios de dispneia devido à asma.  A reação antígeno-IgE ocorrendo continuamente nas vias aéreas conduzirá a uma exacerbação clínica da asma, com episódios febris intermitentes (38-40ºC), expectoração mucopurulenta, às vezes com agregados de eosinófilos, com “rolhas” de muco (2-3 mm) de coloração escura, que corados pela prata, permitem a identificação de hifas septadas de Aspergillus.

Os episódios recorrentes da aspergilose alérgica podem gradualmente destruir a mucosa brônquica causando bronquiectasias saculares proximais, assim como evolutivamente destruição parenquimatosa e fibrose intersticial. A causa das bronquiectasias em pacientes com ABPA decorre de uma reação imune ao Aspergillus, e as ações de mucotoxinas, elastase, IL-4 e IL-5, sendo que em estágios bem mais avançados da doença, por invasão direta da parede brônquica pelos fungos. Acometem principalmente os lobos superiores, sobretudo as vias respiratórias mais verticais, estando ausentes no estágio inicial da doença.9 Quando da instalação de bronquiectasias, o paciente passa a apresentar abundante expectoração do tipo purulento e infecções pulmonares recorrentes ou fibrose pulmonar, ou ambas com dispneia progressiva.13,14 O prognóstico é variável. Alguns pacientes evoluem sem que haja perda funcional apesar de episódios recorrentes da doença. Outros, entretanto, evoluem para asma corticoide-dependente. O estágio final  é o de fibrose com obstrução brônquica irreversível que evolui para insuficiência respiratória e morte. 

Para fins práticos, Patterson et al.15 identificaram cinco estágios da ABPA: I) aguda, II) remissão, III) exacerbação, IV) asma esteroide-resistente (AER) e V) ABPA fibrótica. O estágio agudo corresponde ao primeiro episódio da doença, com infiltrados pulmonares "fugazes" e bronquiectasias proximais, com eosinofilia > 2.000 mm3 associada, níveis elevados de IgE > 1.000 ng.l-1 (ou 417 kU/L), IgG específica > 5 x e precipitinas contra o Aspergillus. Após o tratamento com corticoides, o infiltrado desaparece e o paciente entra em remissão. Após a retirada do corticoide, todavia, o paciente pode experimentar exacerbações assintomáticas ou sintomáticas. As exacerbações assintomáticas são detectadas pela presença de infiltrados radiológicos ou pela elevação de IgE ou da IgA específica para Aspergillus fumigatus. Muitos pacientes com ABPA tornam-se esteroides-dependentes pois a redução da droga resulta em asma severa. Por último, alguns pacientes com ABPA desenvolvem severa fibrose pulmonar, apesar de toda a terapêutica. Alguns  podem evoluir para a fase de fibrose, ou de bronquiectasias crônicas, enquanto que outros permanecem longo tempo em remissão. Deve ser ressaltado que a ABPA é uma doença de curso prolongado, requerendo constante monitorização radiológica e avaliações seriadas da IgE.

As manifestações radiológicas da ABPA,16 tanto na radiografia simples de tórax como na tomografia computadorizada do tórax de alta resolução, são aquelas típicas das bronquiectasias com impactação mucóide. Evidenciam-se imagens homogêneas digitiformes, localizadas na árvore brônquica, principalmente nos lobos superiores e quase sempre em brônquios proximais (lobar, segmentar ou subsegmentar de primeira ordem). Podem ocorrer eventualmente atelectasias lobares ou segmentares, coincidindo com a exacerbação da doença. Podem ocorrer eventualmente atelectasias lobares ou segmentares, coincidindo com a exacerbação da doença, bem como atelectasias que acometem brônquios mais distais. As bronquiectasias são geralmente do tipo cilíndrico e saculares de localização central (Figura 2). A imagem pode ser transitória13 ou pode permanecer imutável por semanas ou meses, como também pode aumentar. Após a expectoração da “rolha” de muco, persiste uma dilatação brônquica residual, podendo ou não conter imagem líquida. A impactação mucóide tende a reaparecer no mesmo local.

A sensibilidade da tomografia computadorizada (TC) para a presença de bronquiectasias é substancialmente maior do que aquela obtida pela radiografia de tórax. Lynch17 comparando os dois métodos detectou bronquiectasias nas radiografias de tórax em cerca de 11 de 19 pacientes com ABPA, enquanto que a TC detectou a mesma anormalidade em 18 dos 19 pacientes. A TC é considerada o método principal para a detecção de bronquiectasias, principalmente após o advento da técnica de cortes finos de alta resolução.

Sob o aspecto de correlação entre achados radiológicos e histopatológicos, os infiltrados pulmonares da ABPA correspondem a áreas de infiltração eosinofílica alveolar. Estas opacificações podem ser lobares, segmentares ou subsegmentares, medindo entre 1 e 5 cm de diâmetro, sendo frequentemente migratórias. Como estes infiltrados podem não estar associados às bronquiectasias, a dosagem  das precipitinas séricas contra os Aspergillus torna-se a única forma de confirmação da ABPA nestes pacientes. O diagnóstico diferencial deve ser feito com pneumonias; bronquiolite obliterante com pneumonia organizada (BOOP); síndrome de Churg-Strauss (SCS), pneumonia eosinofílica crônica, que podem também evoluir com eosinofilia; aspergilose necrotizante crônica, tuberculose, pneumonite de hipersensibilidade e outras causas de bronquiectasias.

O diagnóstico é confirmado pela dosagem de precipitinas (imunodifusão em ágar gel) quase que invariavelmente positivas na fase aguda, reduzindo-se nas remissões. A  IgE total eleva-se, alcançando valores acima de 1.000 ng.l-1 exceto nos estágios II e V (remissão e fibrose respectivamente). Ocorrem também aumentos da IgE específica anti-Aspergillus (RAST) e de anticorpos IgG anti-Aspergillus (ELISA) no soro. O índice IgE Af/IgG Af tem valor diagnóstico quando acima de 2, e é calculado de acordo com as dosagens de IgE e IgG específicas no soro do paciente estudado, permitindo o diagnóstico na fase inicial da doença quando ainda não existem bronquiectasias.9

Os testes de hipersensibilidade cutânea imediata  por puntura (extrato com diluição 1:50) são positivos para o Aspergillus fumigatus em cerca de 90% dos casos de doença aguda. Uma reação tardia pode ocorrer cerca de 4-6 h após (reação mediada por complexos imunes-hipersensibilidade tipo III). Se a reação tardia não ocorrer após o teste de puntura, um teste intradérmico com 0,1 ml de um extrato de Aspergillus com diluição 1:100 pode ser efetuado. O teste mais potente só é efetuado se a reação imediata do teste de puntura for < 10 mm de diâmetro. Deve ser salientado que a reação ao teste cutâneo e os achados serológicos dependem primordialmente da qualidade do extrato fúngico utilizado.

Hifas podem ser visualizadas por microscopia no exame do escarro. A cultura de escarro demonstra o Aspergillus de forma intermitente, pois o fungo pode crescer distalmente a obstrução brônquica pela "rolha" de muco, não sendo encontrado na expectoração.  A colonização brônquica pelo fungo pode ser detectada pelo PCR do lavado broncoalveolar em 10 a 20% dos pacientes imunocompetentes e que têm achados clínicos e radiológicos de doença broncopulmonar associada ao Aspergillus.18

A histopatologia evidencia brônquios irregulares com muco, células inflamatórias e hifas de Aspergillus; paredes brônquicas e parênquima peribrônquico infiltrados por mononucleares e eosinófilos. Um grande número de eosinófilos, células gigantes multinucleadas e formação de granuloma são encontrados no parênquima nas áreas de consolidação.

Recentes progressos na clonagem molecular de alérgenos  do Aspergillus fumigatus possibilitou não só novas técnicas diagnósticas, como esclareceu as bases moleculares e natureza da ABPA,19-21 tornando possível a distinção serológica entre a ABPA e a asma alérgica relacionada ao  Aspergillus fumigatus. Esta discriminação serológica é efetuada através da utilização de alérgenos recombinantes do Aspergillus fumigatus (r Asp f ). Alérgenos Asp f 1 e Asp f 3 juntos, ligam-se a IgE sérica de todos os pacientes com Aspergillus fumigatus (ABPA com asma brônquica ou fibrose cística, assim como na asma alérgica sensível ao A. fumigatus), não discriminando-os. Por outro lado, alérgenos recombinantes Asp f 4 e Asp f 6 são detectados somente em pacientes com ABPA. 

Os testes de função pulmonar tipicamente demonstram um padrão obstrutivo em decorrência do broncoespasmo ou da impactação brônquica, durante os estágios I, III, IV e frequentemente também no estágio V. Entretanto, o achado mais frequente do estágio V é tipicamente a alteração ventilatória restritiva, com redução na DLCO.  

O diagnóstico da ABPA é estabelecido utilizando-se os critérios de Rosenberg22 da Tabela 1.

Tabela 1 Critérios diagnósticos para a Aspergilose Broncopulmonar Alérgica

Os pacientes com ABPA geralmente exibem todos os seguintes critérios diagnósticos propostos por Greenbrger e Patterson:23

  1. história de asma;
  2. IgE total > 1.000 ng.l-1 (ou 417 kU/L);
  3. IgE e IgG anti-Aspergillus fumigatus séricas elevadas (duas vezes maior que em pacientes com asma controles);
  4. Teste cutâneo de hipersensibilidade imediata positivo para o Aspergillus fumigatus; e/ou
  5. Anticorpos-IgG anti-Aspergillus fumigatus que é considerado positivo quando em dupla difusão em gel ou por enzyme linked immuno sorbent assay (ELISA) ou por fluorescent enzyme immunoassay (FEIA).

Tratamento da Asma :: Situações Específicas - Aspergilose Broncopulmonar Alérgica

Referências

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Última Atualização: - 12/01/2019