Os mastócitos são ativados pelo acoplamento do antígeno (ligação cruzada) aos receptores IgE da superfície de sua membrana celular, resultando em agregação dos receptores de alta afinidade FceRI e a secreção de substâncias que podem ter ações efetoras, imunoreguladoras ou autócrinas. Na Figura 1 a sequência da ativação do mastócito pode ser vista em detalhes.

O receptor FceRI é um complexo tetramérico não covalente. A cadeia a é a responsável pela ligação à porção Fc da IgE, uma subunidade ß (que transpõe a membrana plasmática quatro vezes) e duas subunidades γ unidas por pontes dissulfeto.

O LYN (da família de quinase da Src) associado à subunidade ß é ativado e fosforila os immunoreceptor tyrosine-based activation motifs (ITAMs) nas subunidades ß e γ de FceRI; LYN e SYK são recrutados para o receptor ( a )

e ativados, e, em seguida, fosforilam (setas pontilhadas) muitas proteínas sinalizadoras. Após a ativação, a phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) catalisa a síntese de phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate (PtdInsP₃) e phosphatidylinositol-3,4,-bisphosphate de forma dependente da proteína de ligação associada à GRB2 (GAB2) ( b ).

Ao interagir com pleckstrin-homology (PH), o PtdInsP₃ recruta a fosfolipase Cγ (PLCγ) ( c ),

BTK ( d ) e AKT (agamaglobulinemia tirosina quinase )(não mostrado) na membrana plasmática. Membrana-AKT recrutada é ativada por dupla fosforilação e tem um papel crucial na sobrevivência celular e na regulação transcricional dos genes das citocinas ( e ).

O BTK (Bruton's tirosina quinase) vinculado ao PtdInsp₃ se torna  ativado por fosforilação por LYN e SYK e subsequente autofosforilação. Por meio de interações com o adaptor protein linker for activation of T cells (LAT) e PtdInsP₃, o PLCγ se torna um alvo do BTK ( f ).

A PLCγ fosforilada gera diacylglycerol (DAG) e inositol-1,4,5-trisphosphate (InsP₃) a partir de phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate (PtdInsP₂) ( g ).

O DAG ativa muitas isoformas da proteína quinase C (PKC) ( h ),

e o InsP₃ recruta Ca²⁺ de depósitos intracelulares ( i ).

As respostas celulares de Ca²⁺ consistem na liberação inicial de Ca²⁺ do retículo endoplasmático e em um influxo de Ca²⁺ sustentado e dependente de BTK, que promove a degranulação e a liberação de produtos associados a grânulos ( j ).

A proteína adaptadora SLP76 ( k ) pode interagir com o VAV, um fator de troca de nucleotídeos de guanina para RAC GTPase ( l ), através de GRB2 ou GADS. Assim, SYK ativo, através da fosforilação de substratos como LAT ( m ), SLP76 ( k ) e VAV ( n ),

ativam vias que resultam em degranulação ( j ),

síntese e liberação de mediadores lipídicos derivados do ácido araquidônico ( o )

e síntese e secreção de citocinas ( p ).

ERK (extracellular-signal-regulated kinase), MEK (mitogen-activated protein-ERK-kinase), PLA₂ (fosfolipase A₂), SOS (son-of-sevenless).

Referência

Kawakami T, Galli SJ. Regulation of mast-cell and basophil function and survival by IgE. Nat Rev Immunol 2002; 2:773-86.