Asma Brônquica Introdução A característica principal da asma é a inflamação. Contrastando com a vasta maioria de patologias pulmonares e de outros órgãos, em que ocorrem respostas limitadas de injúria e reparação, a inflamação alérgica na asma se inicia na infância e persiste ao longo da vida do paciente acometido pela doença. A asma é caracterizada pelo aumento da expressão de múltiplas proteínas que estão envolvidas em uma complexa cascata inflamatória. Estas proteínas inflamatórias incluem citocinas, quimocinas, enzimas que produzem mediadores inflamatórios, receptores para mediadores inflamatórios e adesão de moléculas. O aumento da expressão da maioria destas proteínas é resultado de um aumento na transcrição genética, sendo que vários destes genes não são expressos em células normais sob condições habituais. Mudanças na transcrição de genes são reguladas por fatores de transcrição. Nas doenças inflamatórias, os fatores de transcrição ativados por estímulos inflamatórios (alérgenos, vírus, oxidantes e citocinas) acionam genes, determinando aumento da síntese de proteínas inflamatórias. A descrição do quadro inflamatório da asma foi relatada pela primeira vez em estudos de autópsia em casos agudos fatais, na década de 60 (1). Com o advento da broncofibroscopia e suas técnicas associadas (lavado bronco-alveolar, escovado brônquico, biópsia endobrônquica, e biópsia transbrônquica) e com a medida do óxido nítrico endobrônquico, tornou-se possível nos últimos 15 anos conhecer melhor a biologia pulmonar, a complexidade da inflamação, os mecanismos imunológicos e os processos de injúria e reparação, envolvidos na patogênese da asma. Com estes procedimentos teve-se a oportunidade de recolher e avaliar os vários tipos de células, inúmeros mediadores químicos, proteínas, enzimas, envolvidos na asma leve e moderada (2,3). Resultados promissores na avaliação da inflamação têm sido obtidos com a técnica do escarro induzido. Seus resultados têm sido comparados aos do lavado bronco-alveolar e escovado (4-7). Trata-se de técnica não invasiva e de fácil execução, podendo ser repetida várias vezes para avaliações seqüenciais, mesmo em pacientes com asma severa.
A expressão clínica do fenótipo da asma pode refletir uma complexa interação entre um número muito variado de genes predisponentes e suas variantes polimórficas, associada a relevantes influências ambientais. A asma pode ser desencadeada em conseqüência de inalação de poeira doméstica, polens, pêlos, substâncias excretadas por animais, irritantes (fumaça de cigarro, poluição ambiental, smog, gás natural, propano), pó de giz, odores fortes, formaldeído presente em divisórias e aglomerados de madeira ou cortiça, aerossóis químicos (fluorocarbono de sprays de limpeza, spray de cabelo), mudanças de temperatura e pressão do ambiente, distúrbios psicológicos e psiquiátricos (depressão, ansiedade, ataques de pânico), hiperventilação e hipocapnia (riso, choro, grito), exercício, infecções virais, refluxo gastresofagiano, uso de beta-bloqueadores por via sistêmica ou tópica (colírios), uso de aspirina e outros antiinflamatórios não-hormonais, aditivos de alimentos (sulfitos, tartrazina) e fatores endócrinos (ciclo menstrual, gravidez, doença tireoideana). A
asma é uma doença poligênica, e os genes relacionados à asma podem ser identificados
por uma Análises sistemáticas em todo o genoma têm sido executadas para os genes que predispõem a asma, testando-se as características genéticas relacionadas a atopia, aos testes cutâneos, a IgE sérica total, a contagem dos eosinófilos sangüíneos, e a responsividade brônquica. Associações potenciais têm sido identificadas nos cromossomos 4, 6, 7, 11, 13 e 16 (13), o que indica que a predisposição genética para a asma pode ser muito complexa. Membros da Universidade de Southampton
junto a Schering-Plough e a Genome Therapeutics Corporation publicaram
recente descoberta de um gene relacionado a asma (14). Trata-se do gene
ADAM33 (A desintegrin and metalloprotease 33), membro do subgrupo da família da metaloprotease zinco-dependente, associado à hiper-responsividade brônquica. Neste estudo, através
da técnica de clonagem posicional, utilizando larga e minuciosa varredura
do genoma, investigaram 460 famílias inglesas e americanas, de raça branca,
com pelo menos duas crianças com o diagnóstico confirmado de asma e
em uso de medicação específica para a doença. Uma análise de 135 polimorfismos
em 23 genes identificou o gene ADAM33 (cromossomo 20p13) com forte associação
à asma, utilizando-se estudos de
Em junho de 2003 Nives Zimmermann da Divisão de Alergia e Imunologia
do Cincinnati Children's Hospital Medical Center − OH −
EUA e colegas de Canberra − Austrália, Montreal − Canadá e San
Diego − CA − EUA, anunciaram a identificação de um conjunto
de 291 seqüências de DNA humano provavelmente relacionadas com a asma (16).
Os genes foram identificados com a tecnologia de Em abril de 2004 pesquisadores do Departamento de Biociências e do Centro de Pesquisas Clínicas do Instituto Karolinska, de Estocolmo - Suécia, sob o comando de Dr. Juha Kere, professor de genética molecular, divulgaram ter encontrado dois novos genes diretamente ligados a asma e a atopia. Estes genes, denominados GPRA (G protein-coupled receptor for asthma susceptibility) e AAA1, estão localizados no cromossomo 7p. O GPRA é expresso nas vias respiratórias, na pele e intestinos, podendo explicar as manifestações alérgicas que ocorrem na asma e na pele, como o eczema (dermatite atópica). O GPRA pertence a uma classe especial de receptores acoplados a proteína G. Como estes genes afetam o paciente com asma ainda não foi determinado. Analisaram cerca de 900 pacientes em três populações restritas, duas na Finlândia e uma no Canadá. Em paralelo, efetuaram estudos do gene GPRA em modelo animal murídeo. O AAA1 não foi avaliado em modelo animal por não ser um gene codificante de proteínas e, portanto, não ter um ortholog no rato que permita análise. Ambos os estudos confirmaram a implicação do GPRA na patogênese da atopia e asma. A exposição a alérgenos, particularmente nos primeiros anos de vida, pode determinar inflamação crônica alérgica nas vias aéreas de indivíduos geneticamente suscetíveis. Outros fatores de risco para o desenvolvimento de resposta inflamatória são: infecções virais na infância, ausência de amamentação com leite materno, exposição ambiental domiciliar à fumaça do tabaco de pais fumantes (Figura 3 ), poluição atmosférica (sem evidências convincentes) e dietas com baixos teores de antioxidantes ou ácidos graxos poliinsaturados. 
A origem da asma e de outras doenças alérgicas pode estar ligada ao ambiente uterino, onde a presença de citocinas do tipo TH2 é necessária para o bom êxito da gravidez, incluindo as interleucinas IL-4, IL-10 e IL-13, encontradas no líquido amniótico. Ao nascer, células mononucleares com perfil de citocinas do tipo TH2 estão presentes no cordão umbilical. A maioria das crianças ao nascer perde esta resposta TH2 fetal dominante, emergindo então resposta do tipo TH1, também conhecida como "desvio imune". Todavia, nas crianças cujos pais são atópicos e nas quais os sintomas alérgicos se desenvolvem, esta transição é retardada e respostas TH2 persistem (17). Investigações do ambiente intra-uterino são essenciais para elucidar os mecanismos pelos quais os bebês que manifestam resposta imune alterada ao nascer desenvolvem subseqüente doença alérgica. A elevação dos níveis séricos da IgE configura uma das características das doenças atópicas porém, deve ser salientado que a IgE não atravessa a barreira placentária. O feto só é capaz de sintetizá-la a partir da 11a semana de gestação. A dosagem da IgE do cordão umbilical tem sido utilizada como um parâmetro preditivo para a atopia em crianças. Algumas pesquisas sugerem que a IgE do cordão umbilical é capaz de antecipar uma sensibilização precoce do feto. Em 1988, Magnusson (18) demonstrou que cerca de 50% dos recém-natos que desenvolviam atopia antes dos 18 meses de idade apresentaram IgE do cordão aumentada. O mesmo autor descreveu que 30-40% das crianças atópicas apresentavam uma história familiar negativa, sugerindo que uma pesquisa mais ampla deveria englobar todos os recém-nascidos (18). Edenharter et al. (19) em associação ao Estudo Alemão Multicêntrico de Alergia encontraram uma forte associação entre a elevação da IgE do cordão umbilical e a sensibilização precoce aos 12 meses de idade. Kaan et al. determinaram que a história de asma materna era o fator mais forte para a elevação da IgE do cordão. Outro fator era a época do nascimento, sendo que as crianças nascidas no inverno apresentavam um risco maior para a alta da imunoglobulina E (20). Um dado técnico importante a ser considerado é a possibilidade da contaminação do sangue do cordão umbilical pelo sangue materno, o que pode determinar uma falsa elevação dos níveis de IgE do cordão umbilical. A história de doença atópica na mãe tem se mostrado um fator de risco mais importante para o feto do que a alergia paterna. Embora a IgE não atravesse a placenta ela se difunde passivamente até o líquido amniótico onde pode ser deglutido pelo feto, existindo correlação entre o nível materno da IgE e sua concentração no líquido amniótico. Este fato pode ter papel importante na sensibilização a alérgenos e subseqüente desenvolvimento de doença alérgica, pois os alérgenos também podem se difundir da mãe para o feto pelo mesmo mecanismo. Ao nível da 16ª semana de gravidez, as concentrações de alérgenos no líquido correspondem a aproximadamente 10% dos níveis circulantes da mãe (21). As interações materno-placenta-feto parecem também incluir o intestino delgado. Entre a 14-16ª semanas pode-se evidenciar a presença de células apresentadoras de antígenos (APCs) neste sítio, ocorrendo a possibilidade do reconhecimento de antígenos pelo feto. Neste período da gravidez já são detectadas nos folículos linfóides do intestino fetal as moléculas do complexo principal de histocompatibilidade MHC Classe II. Quando estas células entram em contato com os alérgenos contidos no líquido amniótico, com a IgE materna e citocinas TH2, pode ocorrer uma facilitação da apresentação do alérgeno às células T do feto. A importância destas considerações necessita confirmação. A chamada "hipótese da higiene" busca explicar o notável aumento das doenças mediadas via IgE, como a asma, o eczema e a rinite, que ocorreu durante as últimas décadas, relacionada ao ambiente (22). Esta exacerbação é mais prevalente em países industrializados, ocidentais, e é paralela ao desenvolvimento de estilos de vida ocidentalizados. A conexão entre sensibilização alérgica e estilo de vida, conduziu a elaboração desta teoria, na qual o aumento da higiene e asseio, o uso difundido de antibióticos, de água potável purificada e as imunizações por vacinas podem ter privado o sistema imune em desenvolvimento, de estímulos ambientais moldados pela evolução, para manter a imunidade adaptativa longe das respostas TH2. Em síntese, ocorre uma redução nas taxas de estimulação microbiana na infância (23,24). Dados epidemiológicos confirmam que a prevalência de atopia em crianças que moram em fazendas e granjas, e que estão em contato direto com a criação de animais, é bem menor do que aquela de crianças morando nas mesmas cidades e que não têm, entretanto, o mesmo estilo de vida rural (24-27). Isto ocorre em decorrência da alta exposição das crianças aos produtos bacterianos, como por exemplo, a endotoxina. A exposição aos "micróbios", através de infecção ativa ou mesmo na ausência de infecção, pode iniciar resposta protetora. Na ausência de infecção, podem estar envolvidos, tanto os componentes viáveis como os não-viáveis ou fragmentos de um ampla variedade de microrganismos encontrados em diferentes concentrações, em diversos ambientes. Estes derivados bacterianos são primariamente reconhecidos pelo sistema imune inato, podem levar à respostas protetoras, especialmente ao nível das citocinas. A exposição aos derivados bacterianos pode apresentar um papel importante no desenvolvimento de respostas imunes principalmente nas fases de maturação imune das crianças, resultando no desenvolvimento de tolerância imune a potenciais alérgenos. A endotoxina é um lipossacarídeo que forma a camada exterior da membrana celular de todas as bactérias gram-negativas. Os níveis de endotoxinas variam amplamente mas tendem a ser mais altos em ambientes onde se encontram os animais de fazenda, como vacas, cavalos e porcos, pois a flora intestinal de mamíferos maiores é a fonte principal de endotoxina. A endotoxina também é encontrada na poeira das casas e no ar. Quando em suspensão as endotoxinas podem ser inaladas ou podem ser engolidas, atuando como uma potente molécula imunoestimulatória através dos lipídios que a compõem. A endotoxina estimula a produção pelas células dendríticas, de IL-12 que induz as células TH1 e as células assassinas “natural killer” a produzirem o interferon-γ e desse modo, desviam o sistema imune para uma resposta TH1, com ação protetora contra a alergia. O receptor para lipossacarídeos nas células dendríticas é o CD14, uma molécula capaz de interagir com componentes bacterianos, incluindo Mycobacterium tuberculosis. Dois mecanismos tentam explicar a teoria da higiene: o primeiro mecanismo aceito relaciona-se a diminuição na estimulação antigênica decorrente da redução na freqüência de infecções na infância, resultando em uma diminuição nos níveis de citocinas reguladoras, especificamente a IL-10, a IL-12 e o TGF-β. O segundo mecanismo relaciona-se a estimulação do sistema imune inato pela endotoxina, desempenhando importante papel na ontogênese do sistema imune normal. Na mesma linha de raciocínio, alguns estudos sugerem que a falta de infecções virais na infância possa predispor ao desenvolvimento da asma. Por exemplo, crianças que contraem sarampo apresentam menor probabilidade para atopia do que aquelas que receberam imunização através de vacinas. Os micróbios constituem-se provavelmente, no principal estímulo da imunidade mediada via TH1. Alguns estudos apóiam a hipótese da "teoria da higiene". Por exemplo: 1 Em um estudo coorte de 262 crianças em Guiné-Bissau, na
África Ocidental, a incidência de sarampo era inversamente proporcional
a atopia (25). 2 Na Itália, em alunos da Escola da Força Aérea, a prevalência
de atopia era menor entre aqueles que apresentavam soropositividade
para o vírus A da hepatite (29). 3 No Japão, um grupo de crianças em idade escolar que recebeu
vacina BCG e que apresentava forte reação à tuberculina, apresentava baixa
incidência de asma e de níveis de IgE sérica (30). 4 Na Finlândia, um estudo comparou um grupo controle com outro com história pregressa de tuberculose, analisando em função da idade, sexo e região geográfica. Detectou-se que a história de tuberculose ativa na infância reduzia significantemente a ocorrência de asma subseqüente em pacientes do sexo feminino (31). 5 Recentemente Braun-Fahrälander et al. mediram os níveis de endotoxinas bacterianas na poeira de colchões de 812 crianças (média de idade de 9,5 anos) que habitavam áreas rurais, em fazendas ou não. Constataram que quanto maior o nível de endotoxina menor era a ocorrência de rinite alérgica, asma atópica e sensibilização alérgica. Crianças que foram expostas aos níveis mais elevados de endotoxina, apresentaram incidência 80% menor de doenças alérgicas do que aquelas expostas aos mais baixos níveis. A exposição a endotoxina correlacionava-se inversamente com a produção de várias citocinas pelos leucócitos (TNF-a, IFN-γ, IL-10 e IL-12) configurando uma downregulation das respostas imunes (32). A "hipótese dietética" está relacionada ao aumento na industrialização dos alimentos nas últimas três décadas, com substancial acréscimo no número de bebidas e alimentos processados com aditivos químicos. Em paralelo, ocorreu a diminuição do consumo de alimentos frescos, como os peixes, frutas e vegetais, que contêm ácidos graxos poliinsaturados e antioxidantes (vitaminas A, C e E). O aumento do risco de desenvolver asma tem sido relacionado aos baixos níveis de zinco, magnésio e manganês na dieta. A obesidade, hoje considerada uma doença, está em franco aumento na população mundial, constituindo-se em um fator de risco para asma, especialmente nas mulheres e relacionada a asma mais severa. Fatores endócrinos como as leptinas, e outras adipocinas como a adiponectina e resistina, também têm ações nas células imunes e inflamatórias, podendo afetar a função das vias aéreas e aumentar a probabilidade para o desenvolvimento da asma (33,34). A perda de peso nestes pacientes é acompanhada de melhora e controle mais efetivo da asma. Uma nova hipótese para a asma relaciona-a a certas infecções, pela detecção nas vias aéreas, principalmente em pacientes com asma severa, de Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae pela reação em cadeia da polimerase (PCR). Alguns estudos, embora em pequena escala, corroboram esta teoria, demonstrando melhora estatisticamente significante na função pulmonar e na redução da responsividade brônquica à histamina, após tratamento com macrolídeos (35,36). Em relação ao fator ambiental suspeita-se que exista um potencial papel das condições climáticas na etiologia da asma e alergias (37-39). A maioria dos estudos sobre os efeitos do clima foi efetuada correlacionando-se as variações climáticas por curtos períodos ou sob certas condições metereológicas, com a ocorrência e/ou gravidade dos sintomas de doenças atópicas. Pouco foi descrito sobre os efeitos das condições climáticas a longo prazo na prevalência da asma. Recentemente um estudo de grande escala, envolvendo crianças de 50 países concluiu que as taxas de asma e do eczema alérgico podem ser afetadas pelo clima. Este estudo publicado no Occupational and Environmental Medicine (40) foi baseado em análise de mais de 650.000 crianças. A pesquisa faz parte de um projeto maior de pesquisa internacional, o ISAAC - International Study of Asthma and Allergies in Childhood. As pesquisas levaram em conta vários fatores relacionados ao clima, incluindo altitude, latitude, temperatura e umidade. Concluíram que todos são capazes de afetar a asma e o eczema atópico, sendo que o elemento mais importante foi a umidade relativa do ar no interior das residências. Na Europa Ocidental (57 centros em 12 países) para um aumento médio anual estimado de 10% na umidade relativa do ar no interior das casas, a prevalência de sintomas de asma reportada aumentou 2.7%, para um intervalo de confiança de 95% - 1.0% a 4,5%. Uma possível explicação pode ser decorrente da preferência dos ácaros da poeira doméstica por ambientes úmidos, assim como a maior presença de fungos que pode causar reações alérgicas. Nesta publicação (40), a prevalência de sintomas de asma era inversamente relacionada a altitude e a variação anual da temperatura e umidade relativa (externa) do ar. O eczema atópico tinha sua prevalência positivamente associada com a latitude e negativamente com a temperatura A fumaça do cigarro é também um importante fator que contribui para a gravidade da asma (41), atuando através do aumento da resistência dos pacientes aos corticóides (42) e por induzir uma intensa resposta neutrofílica (43). Determina mais sintomas, exacerbações frequentes e mais severas além de acelerar o declínio da função pulmonar ao longo do tempo (44-46).
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A
asma é uma doença genética complexa. Após a introdução
de técnicas avançadas de biologia molecular, estudos começaram
a ser efetuados com o propósito de avaliar se a asma é determinada
geneticamente ou se aberrações genéticas são necessárias
para permitir que fatores ambientais determinem a expressão clínica
da doença. Os dados atuais sugerem que ambas
Em
maio de 2003, após seis anos de pesquisas pela técnica de clonagem posicional,
o grupo do Professor William O.C.M. Cookson e da Dra Miriam F. Moffatt, da
University of Oxford's Wellcome Trust Centre for Human Gentics anunciaram
online (15) um novo gene, o PhF11, no lócus do cromossomo 13q14, que
influencia os níveis de IgE na asma. O gene PhF11 (Figura 2)
contém dois dedos de zinco PHD e provavelmente regula a transcrição
da IgE.
Na
maioria dos casos a asma é primariamente uma doença alérgica. As doenças alérgicas
são caracterizadas por reações bifásicas mediadas pela imunoglobulina E (IgE).
A resposta imediata se desenvolve alguns minutos (15-20 min) após a exposição
ao antígeno, resolvendo-se em 1-2 h. A fase tardia ocorre em aproximadamente
2/3 dos asmáticos, desenvolve-se de quatro a oito horas após a provocação
alérgica e associa-se à transitória eosinopenia sangüínea (2-96
h), simultânea ao aparecimento de eosinófilos no lavado bronco-alveolar (BAL)
(Figura 4). A resposta das vias aéreas à provocação antigênica se presta
particularmente para o estudo e compreensão da patogênese da inflamação na
asma.