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Asma Brônquica

Resposta Tardia da Asma

Células Epiteliais

O epitélio das vias aéreas é uma barreira ao meio ambiente, um regulador do conteúdo líquido da superfície das vias aéreas e uma fonte de citocinas e outros produtos que regulam a sua fisiologia. O epitélio protege as vias aéreas e o pulmão distal de lesões e infecções.

O dano epitelial é uma característica patológica observada em todos os fenótipos de asma.1

A origem do epitélio das vias aéreas superiores não é a mesma quando relacionada ao desenvolvimento do epitélio das vias aéreas inferiores e alveolar. A característica do epitélio muda em regiões específicas, sendo um epitélio colunar pseudoestratificado no nariz, traqueia e brônquios, passando para células cuboidais nos bronquíolos e formando um epitélio alveolar denso de uma única célula, altamente vascularizado responsável pelas trocas gasosas. Os alvéolos recebem o ar das vias aéreas, começando na traqueia, bifurcando nos brônquios e sucessivamente nos bronquíolos até os bronquíolos terminais, que se ramificam em vários ductos alveolares (2 a 11) a partir dos quais os alvéolos surgem. A região de transição entre os bronquíolos terminais e os alvéolos é conhecida como junção do ducto bronquíolo-alveolar. Nos alvéolos os pneumócitos do tipo I são células epiteliais de forma plana que facilitam a transferência de oxigênio para a corrente sanguínea, enquanto os pneumócitos do tipo II são células em forma cuboidal que servem como células progenitoras para os pneumócitos tipo I e contribuem para o tecido alveolar regenerando-o após lesão e participam da produção de surfactante para reduzir a tensão superficial.

O epitélio brônquico é formado por quatro tipos principais de células (célula basal, colunar ciliada, célula Clara e célula caliciforme) e, que juntas, formam uma camada pseudoestratificada. A camada epitelial repousa sobre um substrato de tecido conjuntivo, consistindo de membrana basal, lâmina própria e submucosa, contendo fibras musculares, glândulas e cartilagem (Figura 1).

As células basais são encontradas no epitélio das vias aéreas desde a traqueia decrescendo em número até os bronquíolos respiratórios.2 Elas são células-tronco candidatas nas vias aéreas, responsáveis pela "reposição" celular normal e remodelamento epitelial após lesão pulmonar.3

As células ciliadas, o tipo celular predominante no epitélio das vias aéreas, são caracterizadas pelo citoplasma transparente aos elétrons e são responsáveis pela propulsão da secreção traqueobrônquica em direção à faringe. Estas células também influenciam a composição do líquido periciliar e, posteriormente, a batida dos cílios.

As células caliciformes e as células serosas, ao contrário das células epiteliais ciliadas, têm grânulos com elétrons densos contendo, respectivamente, mucina ácida e neutra, que proporcionam a cobertura mucosa com propriedades viscoelásticas específicas requeridas para batimento ciliar eficaz e depuração mucociliar.

A presença de células basais contribui para a aparência pseudoestratificada do epitélio nos grandes brônquios e traqueia e desempenham um papel na ligação das células superficiais à membrana basal das vias respiratórias. Embora as células mucosas e serosas tenham se mostrado capazes de divisão, as células basais são consideradas as células-tronco (progenitoras) das outras células epiteliais.4 Na presença de IL-13, as células ciliadas também sofrem transdiferenciação em células caliciformes.5

O epitélio brônquico na visão tradicional constituía-se somente em uma barreira física passiva aos agentes nocivos e ao ambiente externo. Hoje sabe-se que as células epiteliais são essenciais na manutenção da homeostase das vias aéreas porém, ao mesmo tempo, podem iniciar e perpetuar a inflamação que pode resultar em sério dano às vias aéreas. Somente nas últimas décadas a influência do epitélio brônquico na inflamação começou a ser conhecida. Mesmo em pacientes com asma leve, extensas áreas de epitélio danificado podem ser evidenciadas. O epitélio desenvolve um papel metabólico ativo, tendo participação importante na modulação da inflamação.

Na asma, as glândulas mucosas são encontradas em toda a árvore brônquica, presentes inclusive nos bronquíolos periféricos, onde normalmente estão ausentes. As glândulas mucosas nos brônquios segmentares de pacientes com asma estão consideravelmente aumentadas, com volume duas vezes maior do que em normais. O aumento das células caliciformes pode ser obscurecido pela descamação epitelial.

O epitélio exerce influência na resposta inflamatória como células alvo e como células efetoras. As células epiteliais são alvo de estímulos tanto endógenos como exógenos que as influenciam respostas que variam de mudanças na dinâmica ciliar, regulação do transporte de íons e fluidos, produção, secreção e mobilização de muco, na produção de mediadores, incluindo substâncias antibacterianas (lactoferrina e lisozima), antiproteases, sistemas antioxidantes (superóxido dismutase, catalase, ciclo redox glutationa) e inclusive a apresentação de antígenos e substâncias estranhas às células imunológicas das vias aéreas.

O epitélio brônquico forma uma camada contínua, compacta, e deste modo protege o tecido subjacente contra agentes nocivos, mantendo a arquitetura tecidual. A integridade é mantida por vários mecanismos de adesão.6 Uma das principais características do remodelamento epitelial na asma é a perda de proteínas de contato célula-célula, que mecanicamente conectam células epiteliais adjacentes, promovendo assim a manutenção de uma barreira intacta. A impermeabilidade da barreira epitelial é assegurada pela junção de duas células ciliadas adjacentes em sua região apical através de firme e estreita coligação [tight junctions] (TJ) (Figura 2).7 Os (hemi) desmossomos (macula adhaerente) e a junção intermediária [adherens junctions] (AJs), que estão localizados basolateralmente, participam na manutenção da forte adesão célula-a-célula. As células epiteliais são todas fixadas à membrana basal por hemidesmossomos. As TJ controlam o transporte paracelular das partículas inaladas e o fluxo de moléculas que ocupa o espaço intercelular no epitélio. São estruturas complexas compostas por proteínas transmembranares e receptores e como as ocludinas, claudinas, zonula occludens protein 1-3 (ZO-1-3), a E-caderina e as junctional adhesion molecules (JAM) e são as principais reguladoras da permeabilidade epitelial.8 A adesividade intercelular deve-se a uma estrutura conhecida por adherence junction, composta pelas JAM e pela E-caderina, cuja extremidade (externa) se liga às E -caderinas das células vizinhas e a outra (interna) se fixa ao citoesqueleto através de moléculas proteicas chamadas cateninas.7,9 Expressão interrompida de E-caderina, ß-catenina, ZO-1 e occludina foi observada no epitélio das vias aéreas de pacientes asmáticos,9-11 prejudicando a função de barreira do epitélio.12,13

As células epiteliais das vias aéreas expressam receptores de reconhecimento de padrões poliovirus receptor-related protein (PRRs) e receptores toll-like (TLRs), retinoic acid-inducible gene (RIG)-I-like receptors (RLRs), assim como protease-activated receptors (PAR), que reconhecem agentes bacterianos e alérgenos, respectivamente. Outras classes de receptores de reconhecimento das proteínas do citosol nucleotide binding oligomerization domain (NOD)-like receptors (NLRs), C-type letin receptors (CLRs), receptores purinérgicos foram identificadas.7,9,14

Tanto em biópsias de pacientes com asma leve como naqueles com asma severa, constatam-se alterações do epitélio brônquico, caracterizadas pelo desnudamento epitelial com a perda de sua integridade. O dano epitelial é decorrente da ação da proteína básica maior (MBP) e de outros mediadores inflamatórios liberados por eosinófilos ativados; por infecções virais; pela exposição ao ozônio, a sensibilizantes químicos e a alérgenos; pela ação de radicais livres; pela atuação de proteases liberadas por células inflamatórias; todos com ações altamente tóxicas sobre o epitélio respiratório. Os ácaros do pó doméstico, baratas, fungos e extratos de mofo, todos são potencialmente capazes de romper as junções epiteliais via ativação do receptor PAR-2.15

A função prejudicada de barreira epitelial é acompanhada por respostas ao interferon comprometidas na asma, resultando em aumento da replicação viral após infecção por rinovírus em comparação com culturas epiteliais não derivadas de asma.16 Vários estudos in vitro mostraram que os alérgenos podem romper a barreira epitelial das vias as vias aéreas.17 Além das infecções virais, o tabagismo,18 a colonização bacteriana e fatores ambientais relacionados à poluição,19-21 podem conduzir à disfunção da barreira epitelial com o rompimento das TJs.

Vários estudos confirmaram uma associação entre a lesão epitelial da asma e o grau de hiper-responsividade brônquica.22-25 Esta associação pode ser explicada por vários mecanismos.

  • O dano epitelial resultaria em perda da função de barreira, permitindo que agentes nocivos ou alérgenos penetrem diretamente na parede brônquica e alcancem a submucosa. Na submucosa, estas substâncias podem ativar as células inflamatórias capazes de liberar mediadores inflamatórios e que modulam o tônus do músculo liso peribrônquico.
  • O dano epitelial pode expor terminações nervosas aferentes desmielinizadas. Em consequência, estes nervos podem ser facilmente estimulados por mediadores inflamatórios ou partículas inaladas, conduzindo a um reflexo axonal e subsequente liberação de neuropeptídeos que determinam uma inflamação neurogênica.26
  • O epitélio secreta substâncias que podem contribuir para suprimir a broncoconstrição (fatores relaxantes), tais como as prostaglandinas (PGE2), a prostaciclina, o óxido nítrico e o EpDRF (epithelial-derived relaxing factor).27 A perda destes fatores pode contribuir para a hiper-responsividade brônquica.
  • As células epiteliais brônquicas contêm a enzima NEP (neutral endopeptidase), que participa do metabolismo de uma variedade de peptídeos, com efeitos contráteis sobre a musculatura lisa. O dano epitelial com a perda da atividade da NEP pode diminuir a degradação química destes peptídeos e desta forma aumentar a broncoconstrição.28,29
  • O dano epitelial é capaz de desencadear a produção e liberação de mediadores, como a PGE2a o HODE (13-hydroxy-linoleic acid) e a endotelina-1 (ET-1), que podem também afetar a hiper-responsividade.30

O epitélio medeia processos inflamatórios complexos em resposta a exposição a alérgenos ou gatilhos não alérgicos, incluindo a liberação de um trio de citocinas epiteliais, conhecidas como "alarminas".31 As alarminas Linfopoetina Estromal Tímica (TSLP), IL-33 e IL-25 estimulam respostas inflamatórias por meio de inúmeras vias downstream, incluindo endotipo tipo 2 (IL-4, IL-13 e IL-5) e outros, como vias conduzidas por TH1 - ou TH17 - (IL-17), resultando em vários desdobramentos fisiopatológicos que podem levar a sintomas de asma e exacerbações.31,32

O teste de provocação com alérgenos aumenta diretamente a expressão das vias aéreas de todas "alarminas" (TSLP, IL-33 e IL-25) em pacientes com asma alérgica, em um grau que se correlaciona com o grau de obstrução das vias aéreas.33

Os níveis de TSLP no lavado broncoalveolar e nas biópsias brônquicas estão elevados em pacientes com asma em comparação com indivíduos saudáveis e se correlacionam com a gravidade da doença, apresentando uma correlação negativa com a função pulmonar definida pelo volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1).34-37

Existe uma hipótese de que o epitélio é capaz de regular o calibre das vias aéreas pela secreção de substâncias que alteram a responsividade e o relaxamento da musculatura lisa.38 A principal prostaglandina com características relaxantes sintetizada pelo epitélio é a PGE2. Embora pequenas quantidades de PGF2a sejam também produzidas pelo epitélio, podendo causar contração e hiper-responsividade muscular, a sua liberação é insignificante quando comparada às grandes quantidades de PGE2. Outra substância relaxante não-prostanoide secretada pelo epitélio é o fator relaxante derivado do epitélio (EpDRF). Danos ao epitélio com remoção do mesmo por descamação podem estar associados à redução na produção do EpDRF e consequente broncoconstrição. Lesões epiteliais decorrentes de agentes infecciosos,39 principalmente os vírus, ou de poluentes atmosféricos alteraram a responsividade das vias aéreas em normais, sendo mais intensa em asmáticos, constituindo-se os vírus em um dos principais fatores de risco para o desenvolvimento e exacerbação da asma.

Como células efetoras as células epiteliais respondem a estes estímulos produzindo mediadores inflamatórios como as prostaglandinas (PGE2 e PGF2a), o ácido 15-(s) hidroxieicosatetraênico (15-HETE), o fator ativador de plaquetas (PAF), o óxido nítrico (NO), peptídeos, citocinas (IL-6, IL-8, IL-11, GM-CSF, G-CSF) e quimiocinas. Além das quimiocinas tradicionais da família CC (MCP-1, MIP-1a, MIP-1ß, MIP-3a, RANTES, eotaxina-1, MCP-4, TARC, MDC, GRO-a, ENA-78, IL-8, IP-10) e das quimiocinas da família CXC (GRO-a, ENA-78, IL-8, IP-10), as células epiteliais das vias aéreas também expressam outras quimiocinas, incluindo a linfopoietina estromal tímica (TSLP) e a interleucina-33 (IL-33) (Figura 3).40-47 Ao expressar e secretar quimiocinas, as células epiteliais das vias aéreas desempenham um papel importante na patogênese da inflamação das vias aéreas na asma, em resposta a estímulos alérgicos, microbianos e virais.48,49

Em asmáticos ocorre um aumento da síntese de IL-843,50,51 pelas células epiteliais, desempenhando função de quimioatração para neutrófilos e linfócitos T,52,53 com potencial ação quimiotáxica para eosinófilos previamente expostos ao GM-CSF e IL-3.54 A IL-6 está ligada à ativação e proliferação de células T.55 O GM-CSF é uma das citocinas mais estudadas na asma, por contribuir para inflamação pelo aumento da sobrevida e ativação de eosinófilos, ativação de neutrófilos e de macrófagos, que passam a desenvolver atividade citotóxica aumentada, com a geração de mediadores e fagocitose.56,57 Os mecanismos pelos quais ocorre aumento na expressão GM-CSF pelo epitélio brônquico em asmáticos são desconhecidos, porém a estimulação pela IL-1 pode ter participação, pois os níveis da IL-1 estão elevados nas vias aéreas destes pacientes.58 Quando do uso de nedocromil sódico, um anti-inflamatório utilizado por inalação no tratamento da asma, ocorre redução do GM-CSF induzido pela IL-1 em mais de 40%, porém sem efeitos na produção da IL-1.59 A produção de RANTES pelas células epiteliais estimuladas em asmáticos contribui para o recrutamento de eosinófilos, pois o RANTES é quimiotáxico para eosinófilos, linfócitos T de memória e monócitos.60,61

O epitélio brônquico pode expressar moléculas de adesão que se ligam a células inflamatórias como eosinófilos e neutrófilos. As consequências são de natureza estrutural e funcional: estrutural, pois tal expressão permite a ligação de células inflamatórias, e funcional porque a expressão pode modificar a natureza do processo inflamatório.

As células do epitélio brônquico podem expressar a molécula  MHC-classe II e, por conseguinte, como outras células epiteliais tais como os queratinócitos ou células M, serem capazes de desempenhar a função de células apresentadoras de antígenos. Esta capacidade, entretanto, é muito limitada, não tendo a mesma dimensão das células dendríticas.

Ainda não é evidente se as células epiteliais podem ou não ser ativadas diretamente por alérgenos inalados. Vários alérgenos são proteases que podem ativar os (PAR) –2  (protease-activated receptor), os quais apresentam expressão aumentada nas células epiteliais das vias aéreas de pacientes com asma.62 O grupo de Montpellier - França descreveu através de uma  comunicação,63 que as células epiteliais de pacientes com asma, porém não as de indivíduos sãos, apresentam receptores FceRI e FceRII capazes de serem diretamente ativados por anticorpos anti-IgE, sendo possível que estas células possam ser ativadas diretamente por alérgenos.

Referências

01. Papi A, Brightling C, Pedersen SE, Reddel HK. Asthma. The Lancet. 2018;391:783-800.

02. Boers JE, Ambergen AW, Thunnissen FB . Number and proliferation of basal and parabasal cells in normal human airway epithelium. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157 :2000–2006.

03. Rawlins EL, Hogan BL . Epithelial stem cells of the lung: privileged few or opportunities for many? Development 2006; 133 :2455–2465.

04. Montoro DT, Haber AL, Biton M, et al. A revised airway epithelial hierarchy includes CFTR-expressing ionocytes. Nature 2018;560(7718):319-324.

05. Turner J, Roger J, Fitau J, et al. Goblet cells are derived from a FOXJ1-expressing progenitor in a human airway epithelium. Am J Respir Cell Mol Biol 011;44(3):276-284.

06.Bai A, Eidelman DH, Hogg JC, James AL, Lambert RK, Ludwig MS, Martin J, McDonald DM, Mitzner WA, Okazawa M, Pack RJ, Paré PD, Schellenberg RR, Tiddens HAW, Wagner EM, Yager D. Proposed nomenclature for quantifying subdivisions of the bronchial wall. J Appl Physiol 1994; 77:1011.

07.Heijink IH, Kuchibhotla VNS, Roffel MP, et al. Epithelial cell dysfunction, a major driver of asthma development. Allergy . 2020;75:1902–1917. https://doi.org/10.1111/all.14421

08. Hartsock A, Nelson WJ. Adherens and tight junctions: structure, function and connections to the actin cytoskeleton. Biochim Biophys Acta. 2008;1778(3):660-669.

09.Pinto, AM, Todo-Bom, A. A intervenção da célula epitelial na asma. Rev Port Pneumol 2009;15:461-472.

10. Xiao C, Puddicombe SM, Field S, et al. Defective epithelial barrier function in asthma. J Allergy Clin Immunol 2011;128(3):549-556.e12.

11. de Boer WI, Sharma HS, Baelemans SM, Hoogsteden HC, Lambrecht BN, Braunstahl GJ. Altered expression of epithelial junctional proteins in atopic asthma: possible role in inflammation. Can J Physiol Pharmacol 2008;86(3):105-112.

12. Hackett TL, Singhera GK, Shaheen F, et al. Intrinsic phenotypic differences of asthmatic epithelium and its inflammatory responses to respiratory syncytial virus and air pollution. Am J Respir Cell Mol Biol. 2011;45(5):1090-1100.

13. Heijink IH, Brandenburg SM, Noordhoek JA, Postma DS, Slebos DJ, van Oosterhout AJM. Characterisation of cell adhesion in airway epithelial cell types using electric cell-substrate impedance sensing. Eur Respir J. 2010;35(4):894-903.

14. Liu T, Zhou YT, Wang LQ, et al. NOD-like receptor family, pyrin domain containing 3 (NLRP3) contributes to inflammation, pyroptosis, and mucin production in human airway epithelium on rhinovirus infection. J Allergy Clin Immunol 2019;144(3):777-787.e9

15. Winter MC, Shasby SS, Ries DR, Shasby DM. PAR2 activation interrupts E-cadherin adhesion and compromises the airway epithelial barrier: protective effect of beta-agonists. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2006;291(4):L628-L635.

16. Wark PA, Johnston SL, Bucchieri F, et al. Asthmatic bronchial epithelial cells have a deficient innate immune response to infection with rhinovirus. J Exp Med 2005;201(6):937-947.

17. Heijink IH, Noordhoek JA, Timens W, van Oosterhout AJ, Postma DS. Abnormalities in airway epithelial junction formation in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2014;189(11):1439-1442.

18. Aghapour M, Raee P, Moghaddam SJ, Hiemstra PS, Heijink IH. Airway epithelial barrier dysfunction in chronic obstructive pulmonary disease: role of cigarette smoke exposure. Am J Respir Cell Mol Biol 2018;58(2):157-169.

19. De Grove KC, Provoost S, Brusselle GG, Joos GF, Maes T. Insights in particulate matter-induced allergic airway inflammation: focus on the epithelium. Clin Exp Allergy 2018;48(7):773-786.

20. Kim N, Han DH, Suh MW, Lee JH, Oh SH, Park MK. Effect of lipopolysaccharide on diesel exhaust particle-induced junctional dysfunction in primary human nasal epithelial cells. Environ Pollut 2019;248:736-742.

21. Michaudel C, Mackowiak C, Maillet I, et al. Ozone exposure induces respiratory barrier biphasic injury and inflammation controlled by IL-33. J Allergy Clin Immunol 2018;142(3): 942-958.

22.Bousquet J, Chanez P, Lacoste JY, Berneon G, Ghavanian N, Enander I, Venge P, Ahlstedt S, Simony-Lafontaine J, Godard P, Michel FB. Eosinophilic inflammation in asthma.  N Engl J Med 1990; 323:1033.

23.Beasley R, Roche WR, Roberts JA, Holgate ST. Cellular events in the bronchi in mild asthma and after bronchial provocation. Am Rev Respir Dis 1989; 139:806.

24.Jeffery PK, Wardlaw AJ, Nelson FC, Collins JV, Kay AB. Bronchial biopsies in asthma. An ultrastructural, quantitative study and correlation with hyperreactivity. Am Rev Respir Dis 1989; 140:1745.

25.Laitinen LA, Heino M, Laitnen A, Kava T, Haahtela T. Damage of the airway epithelium and bronchial reactivity in patients with asthma. Am Rev Respir Dis 1985; 131:599.

26.Barnes PJ. Asthma as an axon reflex. Lancet 1986; 1:242.

27.Raeburn D, Webber SE. Proinflammatory potential of the airway epithelium in bronchial asthma. Eur Respir J 1994; 7:2226.

28.Nadel JA, Borson DB. Modulation of neurogenic inflammation by neutral endopeptidase. Am Rev Respir Dis 1991; 143:S33.

29.Baraniuk JN, Ohkubo K, Kwon OJ, Mak J, Ali M, Davies R, Twort C, Kaliner M, Letarte M, Barnes PJ. Localization of neutral endopeptidase (NEP) mRNA in human bronchi. Eur Respir Dis 1995; 8:1458.

30.Henricks PA, Engels F, van der Vliet H, Nijkamp FP. 9- and 13-hydroxy-limoleic acid´possess chemotactic activity for bovine and human polymorphonuclear leukocytes. Prostaglandins 1991; 41:21.

31.Mitchell PD, O'Byrne PM. Epithelial-derived cytokines in asthma. Chest 2017; 151: 1338–1344.

32.Porsbjerg CM, Sverrild A, Lloyd CM, et al. Anti-alarmins in asthma: targeting the airway epithelium with next-generation biologics. Eur Respir J 2020; 56: 2000260 [https://doi.org/10.1183/ 13993003.00260-2020].

33.Wang W, Li Y, Lv Z, et al. Bronchial allergen challenge of patients with atopic asthma triggers an alarmin (IL-33, TSLP, and IL-25) response in the airways epithelium and submucosa. J Immunol 2018; 201: 2221–2231.

34.Mitchell PD, Salter BM, Oliveria JP, et al. IL-33 and its receptor ST2 after inhaled allergen challenge in allergic asthmatics. Int Arch Allergy Immunol 2018; 176: 133–142.

35. Ying S, O'Connor B, Ratoff J, et al. Thymic stromal lymphopoietin expression is increased in asthmatic airways and correlates with expression of Th2-attracting chemokines and disease severity. J Immunol 2005; 174: 8183–8190.

36. . Shikotra A, Choy DF, Ohri CM, et al. Increased expression of immunoreactive thymic stromal lymphopoietin in patients with severe asthma. J Allergy Clin Immunol 2012; 129: 104–111.

37. Ying S, O'Connor B, Ratoff J, et al. Expression and cellular provenance of thymic stromal lymphopoietin and chemokines in patients with severe asthma and chronic obstructive pulmonary disease. J Immunol 2008; 181: 2790–2798.

38.White SR. – Epitelium as a Target. In : Peter J. Barnes, Grunstein MM, Leff AR and Woolcock AJ. Asthma. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers; 1997:875-899.

39.Empey DW, Laitinen LA, Jacobs L, GoldWH, Nadel JA. Mechanism of bronchial hyperreactivity in normal and asthmatic subjects after upper respiratory tract infection. Am Rev Respir Dis 1976; 113:131.

40.Alam R, York J, Boyars M et al. Increased MCP-1, RANTES, and MIP-1a in bronchoalveolar lavage fluid of allergic asthmatic patients. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153:1398.

41.Berkman N, Krishnan VL, Gilbey T, et al. Expression of RANTES mRNA and protein in airways of patients with mild asthma. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154:1804.

42.Laberge S, Ernst P, Ghaffar O et al. Increased expression of interleukin-16 in bronchial mucosa of subjects with atopic asthma. Am J Respir Cell Mol Biol 1997; 17:193.

43.Mattoli S, Marini M, Fasoli A. Expression of the potent inflammatory cytokines, GM-CSF, IL-6, and IL-8, in bronchial epithelial cells of asthmatic patients. Chest 1992; 101:27S.

44.Taha RA, Minshall EM, Miotto D et al. Eotaxin and monocyte chemotactic protein-4 mRNA expression in small airways of asthmatic and nonasthmatic individuals. J Allergy Clin Immunol 1999; 103:476.

45.Gao W, Li L, Wang Y, Zhang S, Adcock IM, Barnes PJ, Huang M, Yao X: Bronchial epithelial cells: The key effector cells in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease? Respirology 2015; 20:722–729.

46.Erle DJ, Sheppard D: The cell biology of asthma. J Cell Biol 2014; 205:621–631.

47. Guerreiro R, Santos-Costa Q, Azevedo-Pereira JM: The chemokines and their receptors: Characteristics and physiological functions. Acta Medica Portuguesa 2011 24 Suppl 4:S967–S976.

48. Smit JJ, Lukacs NW: A closer look at chemokines and their role in asthmatic responses. Eur J Pharmacol 2006; 533:277–288.

49.Renois F, Jacques J, Talmud D, Deslée G, Lévêque N, Andréoletti L: Respiratory echovirus 30 and coxsackievirus B5 can induce production of RANTES, MCP-1 and IL-8 by human bronchial epithelial cells. Virus Res 2010; 152:41–49.

50.Marini M, Vittori E, Hollemborg J, Mattoli S. Expression of the potent inflammatory cytokines, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor and interleukin-6 and interleukin-8 in bronchial epithelial cells of patients with asthma. J Allergy Clin Immunol 1992; 89:1001.

51.Wang JH, Trigg CJ, Devalia JL, Jordan S, Davies RJ. Effect of inhaled beclomethasone dipropionate on expression of proinflammatory cytokines and activated eosinophils in the bronchial epithelium of patients with mild asthma. J Allergy Clin Immunol 1994; 94:1025.

52.Larsen CG, Anderson AO, Appella E, Oppenheim JJ, Matsushima K. The neutrophil activating protein (NAP-1) is also chemotactic for T lymphocytes. Science 1989; 243:1464.

53.Taub DD, Anver M, Oppenheim JJ, Longo DL, Murphy WJ. T lymphocyte recruitment by interleukin-8 (IL-8): IL-8-induced degranulation pf neutrophils releases potent chemoattractants for human T lymphocytes both in vitro and in vivo. J Clin Invest 1996; 97:1931.

54.Warringa RAJ, Koenderman L, Kok PTM, Kreukniet J, Bruijnzeel PLB. Modulation and induction of eosinophil chemotaxis by granulocyte-macrophage colony-stimulation factor and interleukin-3. Blood 1991; 77:2694.

55.Kishimoto T. The biology of interleukin-6. Blood 1989; 74:1.

56.Lopez AF Williamson DJ, Gamble JR, et al. Recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor stimulates in vitro mature human neutrophil and eosinophil function, surface receptor expression, and survival. J Clin Invest 1986; 78:1220.

57.Ruef C, Coleman DL. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor: pleiotropic cytokine with potential clinical usefulness. Rev Infect Dis 1990; 12:41.

58.Mattoli S, Mattoso VL, Soloperto M, Allegra L, Fasoli A. Cellular and biochemical characteristics of bronchoalveolar lavage fluid in symptomatic nonallergic asthma. J Allergy Clin Immunol 1991; 87:794.

59.Marini M, Soloperto M, Zheng Y, Mezzetti M, Mattoli S. Protective effect of nedocromil sodium on the IL-1-induced release of GM-CSF from cultured human bronchial epithelial cells. Pulm Pharmacol 1992; 5:61.

60.Rot A, Krieger M, Brunner T, Bischoff SC, Schall TJ, Dahinden CA. RANTES and macrophage inflammatory protein 1a induce the migration and activation of normal human eosinophil granulocytes. J Exp Med 1992; 176:1489.

61.Meurer R, van Riper G, Freeney W, et al. Formation of eosinophilic and monocytic intradermal inflammatory sites in the dog by injection of human RANTES but not human monocyte chemoattractant 1, human macrophage inflammatory protein 1a , or human interleukin-8. J Exp Med 1993; 178:1913.

62.Knight DA, Lim S, Scaffidi AK et al. Protease-activated receptors in human airways: upregulation of PAR-2in respiratory epithelium from patients with asthma. J Allergy Clin Immunol 2001; 108:797.

63.Godard PH, Chanez P. Epithelium et asthme.(online) Disponível na internet via www. URL: http://www.remcomp.fr/asmanet/epithelium-asthme.html Arquivo capturado em 11de fevereiro de 2003.

Última Atualização: - 05/12/2020