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Asma Brônquica

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Asma por Aspirina

Um pouco da História da Aspirina

A casca da árvore do salgueiro branco (Salix alba) foi usada em medicamentos por milhares de anos e foi citada por Hipocrates em 400 a.C e por Dioscarides, cirurgião grego do exército romano, em 70 d.C. Em 1763

Edward Stone, vigário de Chipping Norton, escreveu que 20 grãos da casca de árvore de salgueiro em um pouco de água a cada 4 horas, constituía-se em um excelente medicamento para tratar estados febris com calafrios.

Em 1828, Johann A Buchner descobriu o princípio ativo, uma substância amarela em forma de cristais, com sabor muito amargo, a qual denominou e salicilina, encontrada também em outras plantas, como a Spiraea ulmaria que mais tarde inspirou o nome aspirina (" A " de acetilação, "spir" da planta Spir aea ulmaria e " in " sufixo empregado com freqüência em medicamentos naquela época). Em 1874, a salicilina foi sintetizada por Herman Kolbe na Alemanha.

Félix Hoffmann, era um jovem químico que trabalhava na Friedrich  Bayer & CO em Elberfeld, na Alemanha. Seu pai na ocasião tomava ácido salicílico para tratar a artrite e queixou-se ao filho do gosto amargo do medicamento. Félix acrescentou um grupo acetil ao ácido salicílico,  criando o  ácido acetilsalicílico em agosto de 1897. Heinrich Dreser, diretor da área de farmacologia da empresa, demonstrou as ações  analgésicas, antipiréticas, e antiinflamatórias da substância, tendo a Bayer introduzido a nova droga  com o nome de "aspirina" em 1899.     

Em 1971, Vane et al. (1) identificaram o mecanismo de ação da aspirina, através da inibição da síntese das prostaglandinas a partir do ácido araquidônico, pelo bloqueio da enzima ciclooxigenase (COX), antes conhecida como prostaglandina sintase. Propuseram que todos os anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) atuavam inibindo a COX e explicaram as ações terapêuticas e efeitos colaterais do grupo. Smith e Willis (2) no mesmo ano demonstraram que a aspirina bloqueava de forma irreversível a produção de tromboxane (TX)  pelas plaquetas humanas.

Nos últimos 20 anos vários grupos postularam a existência de isoformas da COX o que deu origem ao conceito de formas "constitutiva" (COX-1) e "indutível" (COX-2) (3-5). As substâncias originadas a partir da atividade da COX-1 estão envolvidas em funções fisiológicas. Ao contrário, a COX-2 catalisa a produção das prostaglandinas que são mediadoras de processos inflamatórios.

Na segunda metade do século XX, vários outros  anti-inflamatórios não-esteróides (AINEs) foram descobertos,  antipirina, fenacetina, fenilbutazona,  e mais recentemente, os fenamatos (ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico), a indometacina, o naproxeno, os oxicans (piroxican, tenoxican, meloxican). Apesar da diversidade das estruturas químicas, estas drogas apresentam as mesmas propriedades terapêuticas.  As primeiras drogas seletivas COX-2 surgiram na década de 1980 (meloxican, nimesulide e etodolac). As superseletivas surgiram no final da década de 1990. Needleman e seu grupo do Monsanto/Searle sintetizaram inibidores que são 1.000 vezes mais potente contra COX-2 do que contra a COX-1, em ensaios enzimáticos (6). As drogas comercializadas no momento são a celecoxib (1998), a etoricoxib (2002), valdecoxib (2002), o Parecoxibid (2002) e a lumiracoxibe (2004). Em setembro de 2004 a refecoxib introduzida 1999, foi retirada voluntariamente do mercado pela empresa Merck & Co., Inc.

As vias aéreas da maioria das espécies, inclusive humanos, apresentam broncoconstrição sob a ação das prostaglandinas PGF₂, PGD₂, PGI₂ e pelo TXA₂, sendo que a PGE₂ determina fraca broncodilatação.  Os pacientes com asma são 8.000 vezes mais sensíveis a ação broncoconstritora de PGF₂ inalada do que indivíduos saudáveis.

Os dados atuais favorecem a hipótese de que a asma induzida pela aspirina decorra de um efeito inibidor COX-1 dependente, pois na maioria das espécies, inclusive humanos, as prostaglandinas protetoras (prostaciclina e PGE₂) são sintetizados pela COX-1. Nesse caso, os modernos inibidores seletivos de COX-2 podem evitar esta complicação do tratamento com AINEs.

Bibliografia:

1.Vane JR. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs. Nature New Biology 1971; 231:232-235.

2.Smith JH, Willis AL. Aspirin selectively inhibits prostaglandin production in human platelets. Nature 1971; 231:235-237.

3.Rosen GD, Birkenmeier TM, Raz A, et al. Identification of a cyclooxygenase-related gene and its potential role in prostaglandin formation. Biochem Biophys Res Commun 1989; 164:1358-1365.

4.Raz A, Wyche A, Needleman P. Temporal and pharmacological division of fibroblast cyclooxygenase expression into trancriptional and translational phases. Proc Natl Acad Sci USA 1989; 86:1657-1661.

5.Fu J-Y, Masferrer JL, Seibert K, et al. The induction and suppression of prostaglandin H2 synthase (cyclooxygenase) in human monocytes. J Biol Chem 1990; 265:16737-16740.

6.Isakson P, Zweifel B, Masferrer J, et al. Specific COX-2 inhibitors: from bench to bedside. In : Vane J, Botting J, eds. Selective COX-2 inhibitors . Pharmacology, clinical effects and therapeutic potential . London: Kluwer, 1998;1-17.