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Asma Brônquica

Tipos de Asma

Asma por Aspirina

Um Pouco da História da Aspirina e dos AINEs

Cerca de 0,3-0,6% da população normal, 3 a 21%1 dos pacientes adultos com asma, dependendo do método de diagnóstico utilizado, e 14% de portadores de asma severa, apresentam idiossincrasia a aspirina ou a outros anti-inflamatórios não-hormonais (AINH) como: indometacina, ibuprofeno, diclofenaco, piroxicam, naproxen, sulfinpirazona, fenilbutazona, sulindac, diflunisal ....

De acordo com as características clínicas, a intolerância a aspirina e a outros anti-inflamatórios não-hormonais foi dividida em três grandes grupos: Tipo A – asma e/ou rinite; Tipo B – urticária/angioedema e Tipo C – a combinação dos tipos A e B. Os pacientes do grupo A apresentam o que se convencionou chamar de asma induzida por aspirina (AIA), cuja síndrome clínica é constituída por rinossinusite (geralmente com pólipos nasais), sensibilidade a aspirina e asma, e que foi descrita por F. Widal e colaboradores em 1922. Esta entidade clínica, posteriormante chamada de "tríade da aspirina" (Síndrome de Samter) foi popularizada em 1968 por trabalhos de Samter e Beers.2-4 A atopia está presente em aproximadamente um terço dos pacientes,1 determinando manifestações precoces de rinite e asma, sem que haja, entretanto, relação com a intolerância a aspirina ou polipose nasal. Em cerca de 6% dos pacientes identifica-se história de intolerância familiar à aspirina.1

A AIA inicia-se frequentemente após uma infecção viral. É quatro vezes menos comum em crianças do que em adultos, sendo maior a incidência em adultos do sexo feminino na proporção de 2.3:1. Pacientes do sexo feminino exibem ainda um início dos sintomas mais precoce (cerca de ± 3 anos), com progressão para asma severa mais rápida que o sexo masculino.

Na maioria dos casos os primeiros sintomas ocorrem durante a terceira ou quarta décadas de vida, através de intensa rinite vasomotora. Com o passar dos meses ocorrem congestão nasal crônica (92%), rinorréia (89%), espirros (51%) e redução na olfação (65%), evidenciando o exame físico polipose nasal.5-7 Subsequentemente, desenvolve-se a asma brônquica e posteriormente a intolerância química à aspirina. Aproximadamente 10% dos pacientes apresentam urticária e/ou angioedema ou exacerbação de urticária preexistente.8

Apresentam sinusite de vários seios paranasais durante a doença. A inflamação dos seios é acompanhada de anosmia recurrente, infecção e às vezes há necessidade de cirurgia para a remoção de pólipos para alívio da congestão crônica. Opacificação de um ou mais seios da face nas radiografias simples pode ser encontrada em 90% dos pacientes, enquanto que na TC se detecta o espessamento da mucosa, resultado da sinusite hiperplástica crônica e às vezes, nível hidro-aéreo.

Pacientes com AIA não apresentam reação positiva ao teste cutâneo com aspirina ou aos AINHs e não apresentam anticorpos AINH IgE-específicos.9,10 A AIA não é baseada na reação antígeno-anticorpo e sim por uma ação farmacológica da droga, inibindo a enzima ciclooxigenase (COX).11 A taxa de IgE total nestes pacientes é normal.

Dentro de quinze minutos a uma hora após a ingestão de aspirina, mesmo em pequenas doses como 10 mg, os pacientes apresentam a crise de asma, com rinorreia e irritação conjuntival e às vezes intenso rubor facial e cervical. Pacientes com AIA continuam a apresentar asma severa persistente, perene, mesmo após anos de suspensão de aspirina ou AINH. A AIA geralmente é severa sendo que cerca de 50% dos pacientes necessitam de corticoides por via oral para controlar a doença.

O diagnóstico de AIA é confirmado através do teste de provocação que pode ser efetuado utilizando-se quatro vias de administração: oral, brônquica (inalação), nasal, e a raramente usada fora do Japão, a via venosa. Algumas normas devem ser observadas antes do teste como: estar em estado estável com VEF1 > 70%, abster-se do uso de ß2 -agonistas de curta duração de ação por 8 h e 24 h para os de longa duração, abster-se de teofilina por 24-48 h, os anti-histamínicos devem ser descontinuados 1-2 semanas antes do teste, permitindo-se, entretanto, o uso de prednisona oral que não deve exceder 10mg.

O protocolo oral de provocação é executado em três dias consecutivos12 sempre em ambiente hospitalar. No primeiro dia, dependendo da história e do grau de sensibilização à aspirina, utiliza-se dose entre 3 e 30 mg.13-15 No segundo dia, duas doses adicionais, dobradas, são ingeridas a intervalo de três horas. No terceiro dia, três doses maiores são ingeridas a intervalos de três horas, até um máximo de 650 mg. O teste acaba quando a determinada dose ocorre queda do VEF1 em 20% ou mais, acompanhada de reações oculonasais (edema periorbitário, cefaléia paranasal, rinorreia, congestão nasal). As reações ocorrem em média 50 minutos após a ingestão da aspirina, variando de 20 a 120 min.16 Um teste é considerado negativo se o paciente tolera 650 mg sem queda do VEF1 com ausência de sintomas. Na atualidade, o teste de provocação pela aspirina inclui a medida do LTE4 urinário pois, reações respiratórias severas durante o teste cursam com a elevação da LTE4.

Reações a aspirina inalada ocorrem após um minuto de inalação, o que permite intervalos menores entre as doses, 30-60 min, podendo o teste ser efetuado em um único dia. O VEF1 e a CVF são medidas aos 10, 20 e 30 minutos após cada dose. Os testes por via oral e inalação apresentam boa acurácia e sensibilidade, sendo o método por inalação mais seguro que o teste por via oral (Tabela 1), revertendo-se o broncoespasmo mais rapidamente com ß2-agonistas veiculados por inalação.13-15 Quando de reações mais severas ou persistentes utiliza-se a metilprednisolona por via endovenosa.

Tabela 1 Tabela comparativa dos testes de provocação da aspirina

 

A Teoria da Ciclooxigenase

Acredita-se que a patologia ocorra por uma disregulação da função da via 5-Lipoxigenase/leucotrieno C4 sintase (LTC4) levando a inibição específica da enzima ciclooxigenase (COX) pela aspirina (Figura 1). A COX existe na forma de duas isoenzimas, codificadas por genes distintos – a COX-1 constitutiva e a COX-2 indutível. As substâncias originadas a partir da atividade da COX-1 estão envolvidas em funções fisiológicas. Ao contrário, a COX-2 catalisa a produção das prostaglandinas que são mediadoras de processos inflamatórios. A COX-2 é induzida por estímulos inflamatórios em várias células como as do epitélio brônquico, fibroblastos, macrófagos alveolares e monócitos sangüíneos. Estas enzimas medeiam a oxigenação do ácido araquidônico, determinando a formação de prostaglandinas. Bloqueada esta via pela aspirina, acredita-se que haja um desvio pela via da 5-lipoxigenase, formando-se então grandes quantidades de leucotrienos, considerados os maiores mediadores da AIA.

Segundo Szczeklik,17 a aspirina promove a ativação dos cys-LTs pela supressão dos efeitos endógenos da PGE2 que apresenta importante papel na regulação da inflamação. A PGE2 através dos receptores prostanóides E2 produzida nos pulmões previne a excessiva atividade da via da 5-LO, inibe a transmissão colinérgica, previne a ativação e liberação de mediadores pelos mastócitos e previne a broncoconstrição induzida pela aspirina. A expressão do receptor prostanóide E2 pelos mastócitos, eosinófilos, neutrófilos e células T infiltrando a mucosa de pacientes com AIA está diminuida em relação a controles.39 Após teste de provocação com aspirina, os pacientes com AIA não apresentam alterações nas dosagens de prostanóides com ação pró-inflamatória como a PGD2, a PGF2a e a PGF2, porém demonstram redução significante nos níveis de PGE2. Desta forma, a síntese alterada desta prostaglandina após as interações da aspirina ou dos AINHs com as enzimas COXs parece ser decisiva na patogênese da AIA.

Esta hipótese pode ser confirmada através da pré-inalação de PGE2 por pacientes com AIA, antes do teste de broncoprovocação pela lisina-aspirina. A PGE2 impede o broncoespasmo pela supressão da síntese de cys-LTs, o que é confirmado pela não elevação dos níveis de LTE4 na urina.18 A análise das secreções nasais de pacientes com intolerância a aspirina submetidos a testes de provocação, oral ou por inalação, apresenta níveis reduzidos de prostaglandinas, aumento da triptase, histamina e leucotrienos.19-22

Estudos mais recentes23 sugerem uma nova hipótese com a participação genética, levando a maior expressão da enzima LTC4 sintase na parede brônquica de pacientes com AIA. O gene da LTC4 sintase localiza-se no cromossomo 5q35.24 Apenas células que expressam a LTC4 sintase podem gerar cys-LTs. Em biópsias brônquicas de pacientes com AIA as células que mais expressam a LTC4 sintase são os eosinófilos (71%), mastócitos e macrófagos. Eosinófilos do sangue de pacientes com AIA apresentam mais mRNA para a LTC4 sintase. Cowburn23 encontrou frequência de expressão para a LTC4 sintase cinco vezes maior em eosinófilos de fragmentos de biópsias brônquicas de pacientes com AIA do que naqueles por asma não induzida por aspirina (ANIA) e 19 vezes maior do que em indivíduos normais. Este aumento sugere que a expressão da enzima LTC4 sintase pode ser aumentada por citocinas do microambiente pulmonar na AIA. O aumento da expressão de LTC4 sintase em fragmentos de biópsias brônquicas de pacientes com AIA foi a única enzima ou marcador celular que se correlacionava significativamente com a hiperresponsividade gerada pela lisina-aspirina inalada.

Pacientes com AIA são sensíveis aos Cys-LTs por inalação. Recentemente as sequências DNA dos receptores Cys-LT125,26 e Cys-LT227,28 foram descritas. Ambos são agonistas semelhantes, apresentando maior afinidade para o LTD4 e para o LTC4 do que pelo LTE4. Nos pacientes com AIA os receptores Cys-LTs ainda não foram caracterizados, o que talvez possa explicar sua alta sensibilidade ao LTE4. Uma razão para o aumento da ação farmacodinâmica dos Cys-LTs nos pacientes com AIA talvez possa ser explicada pela diminuída capacidade de biosíntese das lipoxinas (LX).29,30 As lipoxinas são derivados anti-inflmatórios do ácido araquidônico, produtos de lipooxigenação. Eles são gerados principalmente pelo metabolismo transcelular e comportam-se como antagonistas funcionais dos leucotrienos.31 Deficiência de 15-epi-lipoxinas, especialmente de isômeros ativos, que originam-se durante o bloqueio da COX-2 pelos AINHs, pode ser o fator que contribui para a perpetuação e curso clínico prolongado da AIA.32

Estudos recentes demonstram que tanto a interleucina-33 (IL-33) como a thymic stromal lymphopoietin (TSLP) são expressos fortemente pelo tecido de pólipos nasais de pacientes com AIA.40,41 A expressão de RNA mensageiros (mRNA) TSLP correlaciona-se com a expressão de marcadores em mastócitos nas mesmas amostras. Em um modelo em camundongos com AIA, o bloqueio da IL-33 e de seu receptor previne as mudanças induzidas pela aspirina na função pulmonar assim como a liberação de mediadores pelos mastócitos.40

Por fim existem alguns aspectos clínicos práticos que devem ser ressaltados:

  1. Se o paciente asmático apresentar radiografias e/ou CT normais dos seios da face, a probabilidade de AIA torna-se baixa.
  2. Pacientes com evidências de doenças respiratória alta ou baixa mediada pela IgE apresentam também baixa probabilidade para AIA.
  3. Pacientes com AIA que utilizam o paracetamol para analgesia, podem eventualmente apresentar reação cruzada.33 Iniciar a terapia com metade de um comprimido e observar por 2 a 3 horas, para verificar o aparecimento de sintomas que ocorrem em não mais do que 5% dos pacientes. O paracetamol é um inibidor fraco, tanto da COX-1 como da COX-2 e inibe uma COX isoenzima distinta, a COX-3. Inibe a COX-1 somente com doses muito altas, geralmente acima de 1000 mg. É rara a reação cruzada com a utilização de doses convencionais (<650 mg).
  4. Pacientes com AIA podem fazer uso sem maiores problemas de salicilamida, salicilato sódico, benzidamina, cloroquina, azapropazona e dextropropoxifeno. Estas drogas são desprovidas de ação anti-COX ou são fracos inibidores da COX-2.34
  5. Nimesulide e meloxican que apresentam ação inibitória predominante para COX-2, induzem a broncoconstrição leve, porém somente com altas doses.35,36
  6. Pacientes com AIA esporadicamente apresentam reação-cruzada com o hemisuccinato de hidrocortisona, que pode determinar-lhes broncoconstrição.37 Esta reação tem sido atribuída mais a molécula de succinato do que a uma sensibilidade cruzada, pelo fato de que o succinato de hidrocortisona provoca sintomas mesmo em pacientes submetidos a dessensibilização para a aspirina.
  7. Ainda prosseguem estudos para determinar se os novos inibidores seletivos da COX-2 (celecoxib, etoricoxib e lumiracoxib) apresentam reação cruzada com inibidores da COX-1. As evidências são de que esta reação não ocorra em pacientes com reações adversas à aspirina. Desta forma, os inibidores seletivos da COX-2 são no momento os analgésicos/anti-inflamatórios de preferência para uso em hipersensíveis à aspirina e pacientes com AIA.38

Referências

01 .Szczeklik A, Nizankowska E, Duplaga M. Natural history of aspirin-induced asthma. Eur Respir J 2000; 16:432.

02 .Szczeklik A. Mechanisms of aspiri-induced asthma. In: From Genetics to Quality of Life. Seattle, Hogrefe & Huber Publishers, pg 58, 1996.

03 .Farr RS. The need to re-evaluate acetylsalicylic acid (aspirin). J Allergy 1970; 45:321.

04 .Samter M, Beers RF Jr. Intolerance to aspirin: clinical studies and consideration of its pathogenesis. Ann Intern Med 1968; 68:975.

05 .Szczeklik A, Nizankowska E, Duplaga M et al. Clinical characteristics of aspirin-induced asthma: The AIANE study. Abstracts from Lancet conference “Challenge of Asthma” - Tours, France 8-10 Oct 1997.

06 .Szczeklik A. Mechanism of aspirin-induced asthma. Allergy 1997; 52:613.

07 .Szczeklik A. Aspirin sensitivity, rhinits and asthma. Eur Resp Rev 1997; 7:292.

08 .Juhlin L, Michelsson G, Zetterstrom D. Urticaria and asthma induced by food-and-drug additives in patients with aspirin hypersensitivity. J Allergy Clin Immunol 1972; 50:92.

09 .Slepian IK, Mathews KP, McLean JA. Aspirin sensitive asthma. Chset 1985; 87:386.

10 .Weltman JK, Szaro RP, Settipane GA. An analysis of the role of IgE in intolerance to aspirin and tartrazine. Allergy 1978; 34:273.

11 . Vane JR. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs. Nature 1971; 231:232.

12 .Stevenson DD, Simon RA. Sensitivity to aspirin and nonsteroidal antiinflammatory drugs. In: Allergy: Principle and Practice, 4th ed (Middleton F, Reed CF, Ellis EF et al, eds). St Louis, Mo: Mosby Year-Book Inc., 1993:1747.

13 .Phillips GD, Foord R, Holgate ST. Inhaled lysine-aspirin as a bronchoprovocation procedure in aspirin-sensitive asthma: its repeatability, absence of a late-phase reaction, and the role of histamine. J Allergy Clin Immunol 1989; 84:232.

14.Bianco S, Robuschi M, Petrigni G. Aspirin insensitivity in asthmatics. Br Med J 1981; 282:146.

15 .Dahlen B, Zetterstrom O. Comparison of bronchial and per oral provocation with aspirin in aspirin-sensitive asthmatics. Eur Respir J 1990; 3:527.

16 .McDonald JR, Mathison DA, Stevenson DD. Aspirin intolerance in asthma: detection by oral challenge. J Allergy Clin Immunol 1972; 50:198.

17.Szczeklik A. Aspirin-induced asthma as a viral disease. Clin Allergy 1988; 18:15.

18 .Sestini P, Armetti L, Gambaro G et al. Inhaled PGE2 prevents aspirin-induced bronchonstriction and urinary LTE4 excretion in aspirin-sensitive asthma. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153:572.

19 .Ferreri NR, Howland WC, Stevenson DD et al. Release of leukotrienes, prostaglandins, and histamine into nasal secretions of aspirin-sensitive asthmatics during reaction to aspirin. Am Rev Respir Dis 1998; 137:847.

20.Picado C, Ramis I, Rosello J et al. Release of peptide leukotriene into nasal secretions after local instillation of aspirin in aspirin-sensitive asthmatic patients. Am Rev Respir Dis 1992; 145:65.

21.Fischer AR, Rosemberg MA, Lilly CM et al. Direct evidence for a role of the mast cell in the nasal response to aspirin in aspirin-sensitive asthma. J Allergy Clin Immunol 1994; 94:1046.

22.Kowalski ML, Grzegorczyk J, Wojciechowska B et al. Intranasal challenge with aspirin induces cell influx and activation of eosinophils and mast cells in nasal secretions of ASA-sensitive patients. Clin Exp Allergy 1996; 26:807.

23.Cowburn A, Sladek K, Soja J et al. Overexpression of leukotriene C 4 synthase in bronchial biopsies of aspirin-intolerant asthmatics. J Clin Invest 1998; 101:834.

24.Penrose JF, Spector J, Baldasaro M, et al. Molecular cloning of the gene for human leukotriene C 4 synthase: organization, nucleotide sequence, and chromosomal localization to 5q35. J Biol Chem 1996; 271:11356.

25.Sarau HM, Ames RS, Chambers J et al. Identification, molecular cloning, expression, and characterization of a cysteinil leukotriene receptor. Mol Parmacol 1999; 56:657.

26.Lynch KR, O'Neil GP, Liu Q et al. Characterization of the human cysteinil leukotriene Cys-LT1 receptor. Nature 1999; 399:789.

27.Takasaki J, Kamohara M, Matsumoto M, et al. The molecular characterization and tissue distribution of human cysteinil leukotriene Cys-LT2 receptor. Biochem Biophys res Commun 2000; 274:316.

28.Heise CE, O'Dowd BF, Figueroa DJ et al. Characterization of the human cysteinil leukotriene 2 receptor. J Biol Chem 2000; 39:30531.

29.Sanak M, Bazan-Socha S, Clish CB et al. Altered lipoxin and 15-epi-lipoxin A (4) production by peripheral blood eosinophils in human asthmatics. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159:A91.

30.Sanak M, Levy BD, Clish CB et al. Aspirin-tolerant asthmatics generate more lipoxins than aspirin-intolerant asthmatics. Eur Respir J 2000; 16:44.

31.Serhan CN, Takano T, Maddox JF. Aspirn-triggered 15-epi-lipoxin A4 and stable analogs on lipoxin A4 potent inhibitors of acute inflammation. Receptors and pathways. Adv Exp Med Biol 1999; 447:133.

32.Bandeira-Melo C, Bozza PT, Diaz BL et al. Cutting edge: lipoxin (LX) A4 and aspirin-triggered 15-epi-LXA4 block allergen-induced eosinophil trafficking. J Immunol 2000; 164:2267.

33.Settipane RA, Schrank PJ, Simon RA et al. Prevalence of cross-sensitivity with acetaminophen in aspirin-sensitive asthmatic subjects. J. Allergy Clin Immunol 1995; 96:480.

34.Babu KS, Salvi SS. Aspirin and asthma. Chest 2000; 118:1470.

35.Bianco S, Robuschi M, Petrigni G, et al. Efficacy and tolerability of nimesulide in asthmatic patients intolerant to aspirin. Drugs 1993; 46(suppl):115.

36.Kosnik M, Music E, Matjaz F et al. Relative safety of meloxican in NSAID-intolerant patients. Allergy 1998; 53:1231.

37.Szczeklik A, Nizankpwska E, Czerniawska-Mysik G, et al. Hydrocortisone and airflow impairement in aspirin-induced asthma. J Allergy Clin Immunol 1985; 76:530.

38.Dahlén B, Szczeklik, Murray JJ. Celecoxib in patients with asthma and aspirin intolerance. N Engl J Med 2001; 344:142.

39.Ying S, Meng Q, Scadding G, Parikh A, Corrigan CJ, Lee TH. Aspirin-sensitive rhinosinusitis in associated with reduced E-prostanoid 2 receptor expression on nasal mucosal inflammatory cells. J Allergy Clin Immunol 2006; 117:312.

40.Liu T, Kanaoka Y, Barrett NA, et al. Aspirin-exacerbated respiratory disease involves a cysteinyl leukotriene-driven IL-33-mediated mast cell activation patway. J Immunol 2015; 195:3537.

41.Buchheit KM, Chill KN, Katz HR, et al. Thymic stromal lymphopoietin controls prostaglandin D2 generation in patients with aspirin-exacerbated respiratory disease. J Allergy Clin Immunol 2015 December 12.

Última Atualização: - 09/01/2019