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Asma Brônquica

Tipos de Asma

Asma Noturna

Muitos asmáticos apresentam exacerbação intermitente da doença durante a noite (asma relacionada ao sono). Acordam entre 3 e 4 h da manhã – (Figura 1 ),1 com sibilância, dispneia e tosse, que muitas vezes pode ser o único sintoma. Os sintomas noturnos contribuem para a privação do sono, sonolência diurna, fadiga e irritabilidade.

Muitos são os fatores que podem explicar a asma noturna, porém acordar à noite devido à asma significa doença malcontrolada. Asmáticos estáveis durante o dia pioram à noite. Turner-Warwick2 estudou cerca de 7.729 pacientes ambulatoriais e constatou que 94% acordavam pelo menos uma noite por mês, 74% tinham sintomas de asma noturna, acordando-os pelo menos uma vez por semana, enquanto 39% acordavam toda noite. Cerca de 53% dos óbitos em asmáticos ocorrem no período noturno.3

A  cronobiologia é definida como uma ciência que quantifica e investiga mecanismos de estruturas temporais biológicas e a inclusão do tempo como um fator primordial nas investigações biológicas. Do ponto de vista cronobiológico, as condições fisiológicas e comportamentais de um organismo vivo mudam à medida que o tempo passa, percorrendo assim uma sequência de estados que se repete periodicamente.  Inclui o estudo dos ritmos biológicos como, por exemplo, as oscilações periódicas em variáveis biológicas e seus mecanismos.4 Cada ritmo biológico tem a sua periodicidade. O ritmo circadiano (circa, próximo; dies, dia) tem a periodicidade de cerca de 24±4 horas, e é por demais conhecida a sua influência em inúmeros eventos fisiológicos e em várias doenças (cronopatologia), incluindo-se os aspectos temporais da asma e a sua cronoterapêutica.

Do ponto de vista fisiológico, a caracterização da funcionalidade de um relógio biológico precisa muitas vezes ser inferida. Sabe-se, por exemplo, que a análise funcional pulmonar, mesmo em não-asmáticos, apresenta melhores resultados por volta das 16 h. Em contrapartida, verificam-se os piores valores entre 3 e 4 h da manhã.4 Na asma noturna, a responsividade brônquica está aumentada cerca de oito vezes, enquanto que em pacientes sem sintomas noturnos, somente duas vezes. Da mesma forma, a resistência das vias aéreas eleva-se progressivamente a partir de meia-noite até as primeiras horas da manhã. Os valores mais baixos do PFE, tanto em asmáticos como em normais, ocorrem nas primeiras horas da manhã. Os asmáticos apresentam valores mais baixos que os normais, indicando broncoconstrição. Clark e Hetzel5 demonstraram que a variabilidade na  função pulmonar existe tanto em asmáticos como em não-asmáticos. Todavia, a amplitude da variação é muito maior em asmáticos, devido à grande queda que ocorre no PFE às 4 h da manhã. Encontraram, em média, uma variabilidade diurna de 8% em indivíduos sem a doença e de 51% em asmáticos.

A responsividade brônquica não específica também aumenta à noite. Alguns estudos demonstraram que a responsividade à metacolina é maior durante a madrugada do que durante o período diurno. O aumento na responsividade pode ser tão severo que mesmo a inalação da solução salina utilizada como diluente pode determinar queda > 20% nos parâmetros de função pulmonar, quando a provocação é efetuada à noite.6

Mohiuddin e Martin7 avaliaram a resposta tardia da asma em dez pacientes após provocação alergênica às 8 h e 20 h, respectivamente. O teste de provocação efetuado durante a manhã determinou resposta tardia em 4 dos 10 pacientes. O mesmo teste às 20 h causou resposta tardia em 9 dos 10 pacientes, com diferença estatisticamente significativa (p < 0,05) (Figura 2). O tempo decorrido entre a provocação e o início da resposta tardia foi de 9,4 ± 2,0 h no teste efetuado pela manhã, contra 3,1 ± 0,3 h à noite. A maior queda do VEF1 foi de 32,8 ± 5,6% pela manhã e 43,0 ± 3,1% à noite (p < 0,05).

Martin et al.8 analisaram a citologia do BAL obtido por broncofibroscopia em sete pacientes com asma noturna  e compararam com o BAL de sete pacientes asmáticos sem sintomas noturnos. A contagem global de leucócitos não apresentava diferenças significativas às 16 h em ambos os grupos. Entretanto, às 4 h da manhã, importante alteração circadiana era evidenciada naqueles com asma noturna, com aumento no número total de leucócitos (24,0 ± 7,0 para 41,1 ± 9,9 x 104 células/ml - p < 0,05) , de neutrófilos (1,1 ± 0,6 para 3,7 ± 1,5 x 104 células/ml - p < 0,05), de eosinófilos (0,5 ± 0,1 para 1,7 ± 0,7 x 104 células/ml - p < 0,05), de linfócitos (7,0 ± 2,0 para 10,8 ± x 104 células/ml) e de células epiteliais. Em todos o pacientes com asma noturna ocorreu queda do PFE, que se correlacionava com as mudanças nas contagens de neutrófilos (r = 0,54 - p < 0,05), e de eosinófilos (r = 0,77 - p < 0,05). Os autores concluíram que os pacientes com asma noturna apresentam uma resposta inflamatória celular intensa durante a noite, que não é vista em outros asmáticos sem sintomas noturnos.

Kraft et al.9,10 demonstraram que indivíduos com asma noturna apresentam aumento significante no número de eosinófilos e linfócitos CD4+ (9,8 células/mm3 versus 1,5 células/mm3)  às  4 h da manhã. Estes achados não foram evidenciados em pacientes com asma não-noturna. O número de células CD4+ no tecido alveolar correlacionava-se negativamente com o percentual teórico previsto para o VEF1 às 4 h e positivamente com o número de eosinófilos no tecido alveolar. Estes resultados sugerem que a elevação do número de CD4+ nos alvéolos à noite pode contribuir para o recrutamento e ativação de eosinófilos, conduzindo a piora noturna da função pulmonar.

Associada à redução circadiana do calibre brônquico, ocorre a participação do sono, aumentando ainda mais a Rva, com piora adicional da função pulmonar. Ballard et al.11 mediram a Rva em pacientes com asma noturna, de meia-noite às 6 h, durante uma noite, quando os pacientes eram mantidos acordados, e em outra noite quando dormiam. Em ambas as ocasiões, a Rva encontrava-se aumentada; todavia, o aumento era duas vezes maior quando os pacientes dormiam durante o exame. Os mesmos autores estudaram as mudanças dos volumes pulmonares durante o sono em pessoas com e sem asma. Seus resultados evidenciaram uma redução na CRF de 20% em normais e 41% em asmáticos, quando comparados aos valores medidos na posição supina em acordados. Postularam que esta queda nos volumes pulmonares durante o sono poderia ser fator de importância no desencadeamento da broncoconstrição noturna. Sabe-se que durante o sono ocorre inibição na atividade tônica da musculatura inspiratória,12 sendo que os músculos intercostais inspiratórios são mais afetados que os diafragmas. Esta redução é mais importante na fase REM do que na NREM. A inibição da atividade tônica inspiratória pode explicar em parte a redução do volume pulmonar durante o sono.13

Outros fatores patogênicos ligados a exacerbações noturnas da asma podem ser relacionados:

  o cortisol que tem ação anti-inflamatória brônquica, tem seu pico plasmático de manhã, com níveis baixos no período noturno;14

  a adrenalina que relaxa a musculatura brônquica e inibe a liberação de histamina, tem seu pico de ação às 16 h com menor nível plasmático às 4 h da manhã;14

  a variação circadiana na função dos receptores adrenérgicos, com downregulation dos ß2 -receptores à noite em pacientes com asma noturna;15

  o pico da histamina circulante às 4 h da manhã,14 correspondendo ao dobro do valor obtido às 16 h (não observado em não-asmáticos);

  os níveis significativamente maiores do LTE4 urinário à noite em pacientes com asma noturna, quando comparados aos níveis diurnos, são significativamente maiores em pacientes com asma noturna, quando comparados a pacientes sem asma noturna, ou com normais;16

  a hipertonia vagal noturna determinando aumento do tônus brônquico;17,18

  o aumento de superóxido, neutrófilos, linfócitos e eosinófilos no lavado broncoalveolar às 4 h da manhã,7,19 correlacionando-se com a queda do VEF1 no mesmo horário;

  os linfócitos e neutrófilos demonstram redução de 33% no número de receptores ß-adrenérgicos às 4 h, apresentando resposta alterada à infusão de isoproterenol, quando comparada à resposta das mesmas células obtidas por BAL às 16 h;15

  a elevação importante da adenosina monofosfato cíclica (AMPc) às 4 h, com ciclo circadiano semelhante ao da adrenalina;14

  a redução da temperatura corporal durante a noite, com consequente vasoconstrição e subsequente resfriamento da mucosa das vias aéreas, determinando broncoespasmo;20,21

  o contato prolongado com alérgenos do ácaro da poeira doméstica encontrados no leito do paciente;

  o contato diurno com alérgenos que não provocam resposta imediata, porém determinam resposta tardia.

No que concerne a genética, existem evidências que correlacionam a variante Gly-16 com o fenótipo da asma noturna. Nove polimorfismos do gene ß2-adrenoceptor foram descritos, dos quais dois são mais frequentes, determinando mudanças de aminoácidos na suposta região extracelular N-terminal do gene: ß2 AR-16 com substituição da arginina (Arg-16) pela glicina (Gly-16) e ß2 AR-27 com substituição da glutamina (Gln-27) pelo ácido glutâmico (Glu-27). A variante Gly-16 está associada à asma grave, sendo também mais frequente nos pacientes que apresentam asma noturna.22 A frequência do alelo Gly-16 é de 80% em pacientes com asma noturna quando comparado com 52% em indivíduos asmáticos sem componente noturno.7 Tanto o número como a função dos ß2-adrenoceptores estão significativamente reduzidos em pacientes com asma noturna, no período de 16:00 h à 04:00 h,  quando comparados a asmáticos sem asma noturna e a indivíduos normais.15

Certos autores atribuem, ao decúbito supino e, consequente congestão pulmonar, uma participação no agravamento noturno da asma. Fisiologicamente mesmo durante o período diurno, certos parâmetros da ventilação modificam-se na posição supina, ocorrendo redução da complacência pulmonar, aumento da resistência das vias aéreas e aumento do volume de reserva expiratório.23  

Normalmente no ciclo circadiano ocorre uma queda da temperatura corporal durante a noite, com um concomitante resfriamento das vias aéreas, que tem sido questionado como uma causa potencial da asma noturna.24,25Como a temperatura corporal cai aproximadamente 1ºC durante o sono,26 Chen e Chai27 investigaram este potencial mecanismo de broncoespasmo noturno, demonstrando que o ar administrado por máscara facial a 37ºC e 100% de umidade relativa não prevenia o broncoespasmo, porém reduzia-o quando comparado a respiração do ar ambiente. 

A asma e a apneia do sono podem coexistir. Nestes pacientes,  as manifestações da asma são mais severas, especialmente durante o sono. Em um estudo,28 o tratamento com CPAP (continous positive airway pressure) obteve importante melhora tanto da afecção do sono como da asma. O PFE medido tanto as 4 h como às 16 h obteve melhora significativa com a CPAP. Não existem relatos, entretanto, de melhora com a CPAP de pacientes com asma sem apneia do sono.29

Referências

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Última Atualização: - 05 /01/2019