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Asma Brônquica

Tratamento da Asma

Cromonas

Outro grupo de substâncias anti-inflamatórias com participação hoje mais histórica, é o das cromonas, reunindo o cromoglicato de sódio e o nedocromil sódico (Figura 1).

Cromoglicato de Sódio Nedocromil Sódico

Na década de 1950 iniciou-se o projeto que resultou no primeiro medicamento utilizado na asma com propriedades anti-inflamatórias. Inicialmente este protocolo buscava novos compostos químicos com ação broncodilatadora. No decurso das pesquisas puderam detectar que além de uma reduzida ação broncodilatadora estes compostos inibiam a liberação de substâncias broncoconstritoras nos modelos animais utilizados naquela pesquisa. As duas substâncias eram a histamina e a SRS-A, antiga denominação dos atuais leucotrienos.

A primeira substância com características anti-inflamatórias investigada foi o cromoglicato de sódio, que surgiu a partir de estudos da khelline, uma substância natural previamente conhecida, obtida de uma planta selvagem chamada Amni visnaga (Umbelliferae), encontrada na região mediterrânea, com ação diurética e propriedade antiespasmódica muscular, utilizada como droga coronariodilatadora.

Em 1965 foi descrita pela primeira vez sua propriedade protetora contra a obstrução brônquica antígeno-induzida. Em 19671 surgiu o relato de sua ação inibidora específica das reações antígeno-anticorpo “reagínicas” do tipo imediato.1 Nesta ocasião foi lançado no mercado com a indicação principal direcionada para o tratamento de jovens com evidências de asma de causa alérgica.

Em 1967, Roger Altounyan,2 um pesquisador que também sofria de asma, foi o primeiro a descrever o efeito inibidor do cromoglicato na asma induzida experimentalmente no homem. O cromoglicato de sódio foi a primeira medicação a ser introduzida exclusivamente para prevenção dos sintomas da asma, tendo ocorrido a extensão para o tratamento da rinite em 1971. Em 1986 ocorreu o lançamento de outra droga do grupo das cromonas, o nedocromil sódico, com maior potência que o cromoglicato.

A ação das cromonas pode ser descrita como anti-inflamatória e antialérgica, ocorrendo por  intervenção seletiva, inibindo a degranulação do mastócito em resposta a vários estímulos. Atuam principalmente nas superfícies onde são aplicadas, quase não são absorvidas e o pouco que é absorvido não é metabolizado, sendo rapidamente eliminado pelos rins e fígado.

Como consequência da não-degranulação dos mastócitos ocorre inibição da liberação dos mediadores inflamatórios e citocinas, bem como inibição da produção de leucotrienos, reduzindo também a ativação e a migração de eosinófilos através da inibição do PAF e LTB4 .3,4 As cromonas apresentam, ainda, ações sobre outras células como monócitos, plaquetas, macrófagos, células epiteliais e linfócitos T e B5-8 e inibem a ativação nervosa sensorial.

Os mecanismos moleculares de ação não foram totalmente elucidados. Acredita-se que as cromonas reduzam o influxo e acúmulo intracelular de cálcio, necessário para a contração dos microfilamentos e extrusão dos grânulos dos mastócitos.9 Existem evidências de que as cromonas atuem em certos tipos de canais de cloro que são expressos nos mastócitos e nervos sensoriais. Ambas as drogas inibem a atividade dos canais de cloro, que podem desempenhar papel funcional na liberação de mediadores pelos mastócitos, já que se sabe que o influxo de íons cloro pode proporcionar hiperpolarização da membrana necessária para apoiar o influxo de cálcio nas células.

As doses preconizadas para o cromoglicato são de duas a quatro inalações de 5 mg quatro vezes ao dia e para o nedocromil duas inalações de 2 mg quatro vezes ao dia, sempre em uso regular. Quando comparados ao corticoide, as cromonas são menos potentes no controle da asma. O cromoglicato sódico é efetivo na asma, principalmente na criança atópica. Ambos estão indicados na asma considerada leve e podem ser utilizados como primeira opção anti-inflamatória, sendo o nedocromil adequado na asma com variante de tosse, induzida pela estimulação sensorial aferente de fibras C, implicadas no reflexo da tosse.10 O nedocromil, na dose de 4 mg quatro vezes ao dia, tem aproximadamente a mesma eficácia que 100 mcg de beclometasona na mesma frequência de quatro tomadas.11 Vários estudos têm demonstrado que tanto o nedocromil sódico como o cromoglicato apresentam igual proteção contra a asma induzida pelo exercício.12,13 Por outro lado, a proteção conferida pelo nedocromil contra a broncoconstrição induzida pelo metabisulfito sódico,14 ar frio15 e AMP16,17 foi mais pronunciada do que a do cromoglicato. Schwarts et al.18 demonstraram que a eficácia clínica do nedocromil e do cromoglicato sódico era comparável e que ambas as drogas eram significativamente mais efetivas do que o placebo para o tratamento da asma leve a moderada. Não existe indicação para o uso das cromonas em pacientes com asma crônica severa.

Ainda sobre o modo de ação in vitro, ambas as drogas inibem o TNF-a em mastócitos peritoneais de ratos.19 O nedocromil inibe a liberação de mediadores eicosanóides20 e de ECP21 de eosinófilos ativados, diminui a resposta celular quimiotática ao PAF e ao leucotrieno B422 e inibem a expressão da ICAM-1 induzida pela histamina.23 O nedocromil sódico inibe a produção de IL-6 a partir de macrófagos humanos após provocação com antígeno específico ou com anti-IgE.24 Estudos in vivo de Hoshino e Nakamura25 através de biópsia brônquica demonstraram redução na mucosa do número de eosinófilos EG2+, mastócitos AA1+, CD4+, CD8+, CD3+ CD68+, linfócitos T e da expressão de ICAM-1, VCAM-1 e ELAM-1 após 12 semanas de tratamento com cromoglicato de sódio. O nedocromil pode prevenir a broncoconstrição neuronal mediada pela inibição dos impulsos nervosos aferentes sensoriais.26 É capaz de inibir citocinas que determinam um aumento da síntese de neuropeptídeos, como a substância P ou outras taquicininas.

As cromonas apresentam um excelente perfil de tolerabilidade. Os efeitos colaterais são pouco frequentes com o cromoglicato. O edema angioneurótico é uma complicação muito rara, sendo que a tosse que ocorre imediatamente após a inalação pode ser  prevenida pelo uso de beta-agonistas. O gosto amargo (somente com o nedocromil) é menos percebido com os novos aerossóis veiculados em mentol. Outro efeito somente do nedocromil é a sensação de queimação, decorrente da ativação de termorreceptores. 

Referências

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Última Atualização: - 04/01/2019