Como a asma é considerada uma doença inflamatória crônica, o controle farmacológico da doença teve o seu enfoque direcionado nos últimos 45 anos para as drogas inalatórias anti-inflamatórias, deslocando do primeiro plano os broncodilatadores beta-agonistas. Os corticoides inalatórios (CI) são os anti-inflamatórios mais eficazes no tratamento da asma.^1,2 O uso generalizado dos CIs começou na década de 1980, coincidindo com a redução na mortalidade por asma.³ Os CIs são muito eficazes no controle dos sintomas em pacientes asmáticos de todas as idades e gravidade da doença. Eles atuam reduzindo os sintomas, melhorando a função pulmonar, diminuindo a hiper-responsividade das vias aéreas e elevando a qualidade de vida dos pacientes, além de reduzir o risco de exacerbações, hospitalizações e mortalidade relacionada à doença.^4,5 Embora os CIs variem em potência e biodisponibilidade, a maior parte dos benefícios é alcançada mesmo em doses baixas. No entanto, a adesão ao tratamento com CI isoladamente costuma ser baixa, já que os pacientes não percebem efeitos imediatos. É importante que as recomendações das diretrizes para usar a menor dose efetiva de CIs sejam observadas. Os CIs devem ser prescritos para os pacientes de acordo com seu estado de controle da asma (Figura 1).

O primeiro estudo sobre corticoide em asma aguda foi publicado em 1900 por Solis-Cohen,⁶ que utilizou extrato bruto de glândula adrenal. O poder da cortisona no alívio das exacerbações e controle da asma crônica severa foi demonstrado pela primeira vez em 1950 por Haydon Carryer.⁷ Este autor aplicou 100 mg de cortisona por via intramuscular, diariamente, a um pequeno grupo de pacientes, através de estudo duplo-cego controlado, estabelecendo a alta eficácia da droga no tratamento da asma.

Mesmo antes do conhecimento da asma como doença inflamatória, o corticoide inalado já era aplicado. A primeira utilização foi feita por Gelfand⁸ em 1951, em cinco pacientes asmáticos, utilizando 50 mg de acetato de cortisona por duas semanas. Embora tenha ocorrido resposta favorável, o breve tratamento não foi suficiente para avaliação criteriosa.

Em 1958 Franklin et al. administraram prednisolona em spray, tendo como veículo o fréon.⁵ A dose total diária era de 18 mg e conseguiram parâmetros de função pulmonar semelhantes aos obtidos quando de doses mais elevadas por via oral. Em 1963 um estudo utilizou inalação de finas partículas de acetato de hidrocortisona em pó.⁹ Outro ensaio utilizando fosfato de dexametasona sódica 1 mg/dia através de nebulizações diminuiu substancialmente a frequência de exacerbações, em >80% dos pacientes, sendo que percentual equivalente conseguiu interromper ou reduzir substancialmente a utilização de corticoide oral,¹⁰ confirmando-se a eficácia do tratamento, embora ocorressem sinais de hipercorticismo, inclusive supressão da suprarrenal, provavelmente devido à elevada absorção sistêmica da medicação. Este fato levou os pesquisadores a buscar o corticoide inalado ideal, aquele que combina alta potência tópica com baixa biodisponibilidade sistêmica.

A avaliação da potência tópica de um corticoide é feita através do teste cutâneo de McKenzie.¹¹ O princípio deste teste reside na indução de vasoconstrição intensa e branqueamento após a aplicação, sob oclusão, de soluções alcoólicas de corticoides com atividade tópica em pele humana intacta. O grau de branqueamento é determinado visualmente por dois observadores independentes e quantificado em números inteiros, relativamente a um esteroide de referência. Certos laboratórios empregam uma adaptação onde o esteroide é aplicado em microáreas (8 mm²), cada uma ocluída individualmente. Esta resposta cutânea se correlaciona com a atividade anti-inflamatória e é utilizada para classificar os corticoides por ordem de potência (Tabela 1).

Tabela 1 — Potência Anti-Inflamatória dos Corticoides Utilizados por Inalação

A primeira medicação utilizada em grande escala no tratamento tópico da rinite e asma foi o dipropionato de beclometasona (DPB)¹² em 1972. É um corticoide halogenado, 5.000 vezes mais potente que a hidrocortisona pelo método de atividade tópica de McKenzie. Posteriormente outras surgiram como o valereato de betametasona, o acetonido de triancinolona, a flunisolida, a budesonida, o propionato de fluticasona e furoato de mometasona (Figura 2).

A budesonida é 980 vezes mais potente que a dexametasona e apresenta biodisponibilidade sistêmica de 11% devido à primeira e efetiva passagem da droga pelo fígado, enquanto que a dexametasona alcança 80%.^13,14

O propionato de fluticasona é duas vezes mais potente que o dipropionato de beclometasona e três vezes mais potente que a budesonida^15,16 e, devido ao extenso metabolismo hepático de primeira passagem, sua biodisponibilidade é insignificante. É lipofílico, o que proporciona maior penetração e deposição no tecido pulmonar bem como maior afinidade pelos receptores de glicocorticoides, ocupando-os por tempo mais prolongado.

O furoato de mometasona foi originalmente desenvolvido como um produto para uso dermatológico, apresenta alta potência tópica com baixa absorção sistêmica quando utilizado também por inalação, apresentando a vantagem de utilização em dose única diária. A mometasona é rápida e intensivamente metabolizada após administração, não havendo evidências de metabólitos nas fezes, urina e sangue, sendo a biodisponibilidade oral da mometasona inferior a 0,1% e a biodisponibilidade sistêmica inalada < 1%.

A ciclesonida (CIC) (não disponível para comercialização no Brasil) constitui uma outra geração de corticoides não halogenados, com alta ação local anti-inflamatória e com biodisponibilidade oral praticamente nula. A ciclesonida não é diretamente ativa pois trata-se de um pró-fármaco, um éster. A ciclesonida pró-fármaco tem um éster na posição C-21 que é hidrolisada pelas carboxil-esterases endógenas, formando o seu metabólito ativo, a desisobutiril-ciclesonida (des-CIC) (Figura 3). Esta ativação só ocorre nos pulmões, conceito de ativação on-site, sendo então rapidamente metabolizada, gerando produtos inativos,¹⁷ com mínimos efeitos sistêmicos.

Considerando-se a afinidade da dexametasona com o receptor de corticoide como um fator 100, a afinidade relativa de ligação da ciclesonida pró-fármaco com o receptor de corticoide oscila em 12, enquanto que a ciclesonida ativada apresenta grande afinidade com um fator de 1.210. Este valor para a budesonida é de 900.

Para produzir ação terapêutica, os corticoides inalados devem estar presentes em concentrações apropriadas nos sítios de ação. O desempenho terapêutico depende da dose administrada, do dispositivo utlizado, do tamanho da partícula livrada, das propriedades farmacológicas da molécula, da distribuição na árvore brônquica, da concentração alcançada no sítio de ação, da solubilidade, da taxa e velocidade de absorção e da biotransformação. Levar em conta que nem todos os dispositivos de inalação são adequados para todos os pacientes, uma vez que diferem em seu modo de funcionamento e exigem técnicas específicas de uso. A complexidade dessas técnicas varia conforme o dispositivo, demandando diferentes níveis de coordenação e compreensão cognitiva.¹⁸

Os mecanismos de ação pelos quais os corticoides inalados exercem seus efeitos farmacológicos são os mesmos para todas as drogas atualmente encontradas no mercado. Entretanto, o que pode influenciar o resultado final são as propriedades farmacocinéticas, que variam nas substâncias disponíveis.

As características farmacocinéticas englobam a biodisponibilidade, o clearance, a meia-vida, a conjugação lipídica e a capacidade de ligação proteica. Ainda não dispomos da droga ideal, cujas propriedades, entretanto, são sobejamente conhecidas. Este fármaco teria as seguintes características farmacocinéticas e farmacodinâmicas:

Farmacocinéticas – baixa biodisponibilidade oral, baixa biodisponibilidade sistêmica, alta biodisponibilidade pulmonar, alta afinidade com os receptores de corticoides, alta ligação proteica plasmática, estrutura de pró-fármaco, grande volume de distribuição, alta afinidade lipídica, rápido clearance sistêmico;

Farmacodinâmicas – alta potência intrínseca, alta deposição pulmonar, longo tempo de permanência em tecido broncopulmonar e ser constituída por pequenas partículas.

As propriedades farmacocinéticas dos corticoides utilizados por inalação, como a biodisponibilidade e o clearance, têm influência na segurança e eficácia. Os vários corticoides comercializados apresentam perfis farmacocinéticos variados, o que pode ser devido em parte aos dispositivos de inalação utilizados para a sua veiculação na árvore brônquica.

Os corticoides inalatórios atuais são bioestáveis nas vias aéreas e são inativados no fígado pelo citocromo P450 3A, especificamente as isoformas CYP3A4 e CYP3A5. A fração inalada que se deposita na orofaringe é deglutida, absorvida pelo trato gastrintestinal e submetida à inativação eficiente pelo efeito de primeira passagem hepática. Entretanto, a pequena fração depositada diretamente nas vias aéreas e alvéolos é absorvida sistemicamente sem sofrer metabolismo prévio significativo. Esta porção absorvida nos pulmões é transportada ao coração pela circulação brônquica e pulmonar. Como apenas cerca de um quarto do débito cardíaco passa pelo fígado em primeira passagem, a maior parte do corticoide de origem pulmonar é distribuída sistemicamente. Essa fração resulta em níveis plasmáticos circulantes de 0,1 a 1 nmol/l, que persistem por várias horas após a inalação, sendo gradualmente reduzidos pela recirculação contínua e inativação hepática subsequente (Figura 1).^19,20

 

Figura 1 – Farmacocinética dos Corticoides Inalatórios. Reproduzida com modificações da ref.¹⁹

Existem particularidades significativas nas propriedades farmacocinéticas dos CIs atualmente utilizados na prática clínica. Todos são rapidamente eliminados do organismo, no entanto, apresentam biodisponibilidade oral variável (o quanto do medicamento é absorvido se deglutido) e, mais importante, na velocidade de absorção após a inalação nos pulmões. Segundo Derendorf et al. essas propriedades parecem estar associadas ao tempo de permanência após inalação disponível nos pulmões e à solubilidade pulmonar, que parece ser a etapa limitante da velocidade no processo de absorção.²¹ Para uma ótima eficácia e segurança, o ideal corresponde à alta biodisponibilidade pulmonar associada à baixa biodisponibilidade oral.

Em geral, quanto maior a afinidade de ligação do receptor de glicocorticoide, mais potente é o CI. No entanto, a alta afinidade de ligação ao receptor não se traduz necessariamente em aumento da eficácia clínica devido a outros fatores farmacocinéticos e farmacodinâmicos envolvidos.²² Isso ocorre devido ao fato de que a afinidade de ligação representa apenas o ponto de partida, mas a forma como o medicamento se move pelo organismo (farmacocinética) e o que ele faz nos receptores ao longo do tempo (farmacodinâmica) são os elementos que, ao final, determinam o sucesso do tratamento.

Na Tabela 2 os principais corticoides por inalação e seus percentuais médios de deposição e absorção para cada tipo de dispositivo testado são apresentados.

Tabela 2 – Coticoides Inalatórios - Deposição e Absorção

A biodisponibilidade oral depende do tamanho da partícula inalada. Partículas maiores que 10 µm depositam-se na boca e orofaringe, enquanto que partículas menores que 0,5 µm alcançam os alvéolos, sendo exaladas sem se depositar na superfície brônquica. Partículas de 1 a 5 µm são as ideais, depositando-se nas pequenas vias aéreas cumprindo o seu papel terapêutico. Para os pacientes com obstrução brônquica, como ocorre na asma, as partículas não devem ultrapassar 2 a 3 µm. A deposição dos aerossóis faz-se através da difusão Browniana.

O dipropionato de beclometasona apresenta biodisponibilidade oral de 26%,²³ a budesonida 11%,¹⁴ a flunisolida 7%,²⁴ enquanto que o propionato de fluticasona e a des-ciclesonida apresentam biodisponibilidade oral < 1%.^25,26 Como a disponibilidade sistêmica de uma droga se correlaciona com a taxa de efeitos adversos, estas diferenças farmacocinéticas podem contribuir para variações no efeito farmacodinâmico.

Um alto clearance sugere rápida eliminação da droga do organismo. É expresso como volume de fluido corporal por unidade de tempo (l.h^-1 ou ml.min^-1). O clearance de um componente é geralmente constante e pode frequentemente ser comparado ao fluxo sanguíneo hepático (81 l.h^-1). Rápidos clearances sistêmicos limitam a biodisponibilidade dos corticoides por inalação, minimizando os efeitos colaterais. O clearance da maioria dos corticoides é semelhante ao fluxo sanguíneo hepático: 84 l.h^-1 para a budesonida¹⁴ e 69 l.h^-1 para a fluticasona²⁷ e 89,2 l.h^-1 para a mometasona. Propriedades moleculares importantes parecem incluir alta atividade intrínseca e retenção no pulmão, juntamente com rápida eliminação sistêmica e baixa retenção tecidual em outras partes do corpo.

A conjugação dos corticoides por inalação com os lipídios aumenta o tempo de permanência da droga nos pulmões, proporcionando seu depósito para posterior lenta liberação. A budesonida e a des-ciclesonida formam ésteres conjugados de ácidos graxos nos pulmões, os quais são reversíveis in vivo,^28,29 prolongando a ação anti-inflamatória e permitindo menor número de doses, favorecendo a aderência ao tratamento.

A meia-vida de um fármaco (t1/2) é o tempo necessário para que se reduza à metade a sua concentração inicial na circulação sistêmica. A t1/2 de qualquer fármaco está relacionada tanto à taxa de clearance (CL) sistêmco como ao volume de distribuição (V_d):

Em relação aos corticoides por inalação, o rápido clearance de qualquer quantidade da droga absorvida sistemicamente é o desejável, reduzindo os riscos dos efeitos adversos. As várias substâncias disponíveis diferem no tempo de meia-vida. A fluticasona tem meia-vida de eliminação de 7,8 h após administração endovenosa,²⁷ a maior dentre as drogas disponíveis no mercado. A mometasona apresenta t1/2 de 5,8 h,³⁰ enquanto que a budesonida 2,8 h³¹ e a flunisolida de 1,6 h.³² A ciclesonida apresenta t1/2 de 0,7 h, enquanto que a des-CIC ~3,5 h.³²

A ligação dos corticoides às proteínas limita os efeitos farmacológicos da medicação, impedindo-a de unir-se ao seu receptor. Apenas a forma livre da substância é capaz de interagir com o receptor. Por outro lado, a ligação às proteínas pode ser considerada também outra forma de estocar a medicação, desde que esta ligação seja reversível, estabelecendo-se rápido equilíbrio. Alta afinidade de ligação proteica é uma vantagem pois determina uma baixa concentração de fármaco livre, melhorando o risco-benefício, reduzindo os efeitos sistêmicos da corticoidoterapia. A ciclesonida é um corticoide por inalação com alta afinidade de ligação em relação às outras drogas disponíveis. A ligação proteica da flunisolida é de 80%, 87% para o dipropionato de beclometasona, 88% para a budesonida e 90% para a fluticasona,^14,21,30 todas operando com frações livres que oscilam entre 10 e 29%.³⁰ No que concerne a ciclesonida e des-ciclesonida, sua fração livre é < 1% ~10 vezes menor que a fração livre dos outros fármacos. Esta baixa disponibilidade do ciclesonida reduz os potenciais efeitos sistêmicos, sendo uma vantagem quando relacionada às outras disponíveis.

Na Tabela 3 são apresentados os dados farmacocinéticos, físico-químicos e farmacológicos de uma revisão sobre segurança e eficácia dos corticoides inalatórios utilizados no tratamento da asma.

Tabela 3 – Características Físico-químicas, Farmacológicas e Farmacocinéticas dos Corticoides Inalatórios