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Asma Brônquica

Resposta Tardia da Asma

Macrófagos

Os macrófagos são as células numericamente mais abundantes na luz brônquica, tanto em indivíduos normais como em asmáticos, descendentes dos CD34+. A localização anatômica dos MAs e suas funções sugerem que eles são capazes de manter a homeostase nas vias aéreas. Por um lado, eles lutam contra patógenos ativando múltiplas vias imunológicas e servem como primeira linha de defesa, enquanto, por outro lado, manifestam uma resposta anti-inflamatória para proteger o dano excessivo dos tecidos. Essa resposta anti-inflamatória é observada em vários estudos asmáticos também. Por outro lado, estas células liberam uma grande variedade de mediadores inflamatórios, incluindo enzimas (lisoszima, colagenase e elastase), eicosanóides (leucotrienos LTB4 e LTC4) e fatores de crescimento.

São três as classes de macrófagos identificadas no tecido pulmonar: macrofágos brônquicos (MBs), macrófagos alveolares (MAs) e macrófagos intersticiais (MIs). Os MBs são isolados no escarro induzido,1,2 enquanto que os MAs são encontrados na luz dos alvéolos, atuando no mecanismo de defesa inato inespecífico. Os MIs no interstício ajudam na resposta imune específica.3-5, como células apresentadoras de antígenos.

Os macrófagos infiltram a mucosa brônquica e apresentam marcadores de membrana dos monócitos, pois são monócitos que migraram para os tecidos. A proteína quimiotática dos monócitos derivados de MA-1 tem um papel significativo no recrutamento de monócitos para o tecido inflamado.6,7 Expressam em pacientes com asma muitos marcadores de superfície, detectados por citometria de fluxo, incluindo CD16, CD18, CD32, CD44, antígeno leucocitário humano (HLA) Classe I, e os HLA Classe II - HLA-DR e HLA-DQ.9  Existe uma forte correlação entre o número de células HLA-DR positivas e o grau de hiperresponsividade brônquica.

Normalmente os MBs são células com poucas características de células apresentadoras de antígenos (APCs), e suprimem as respostas proliferativas das células T, possivelmente via liberação de citocinas, como o antagonista de receptor IL-1[ra]. Na asma, entretanto, existem fortes evidências de redução desta ação após exposição a alérgenos,10,11 encontrando-se reduzida a expressão do IL-1[ra] no epitélio das vias aéreas.12 Tanto o GM-CSF como o IFN-γ aumentam a habilidade dos macrófagos em apresentar alérgenos e expressar HLA-DR.13A IL-1 cuja fonte principal nas vias aéreas é o macrófago, induz a secreção de muco, é fundamental na ativação de linfócitos T, e é um importante co-estimulador da expansão de células TH2 pós apresentação de antígenos.14 Os MBs podem constituir-se em uma importante fonte de citocinas, como a IL-1, o TNFa e a  IL-6, que podem ser liberadas após exposição aos alérgenos via receptores IgE de baixa afinidade (FceRII). Estas citocinas podem atuar sequencialmente sobre  as células epiteliais que passam a liberar outras citocinas como GM-CSF, IL-8 e RANTES, as quais por sua vez amplificam a resposta inflamatória, conduzindo ao influxo de outras células  como os eosinófilos, os quais também passam a liberar múltiplas citocinas. Produzem ainda altos níveis de óxido nítrico (NO). Os macrófagos têm sido tradicionalmente descritos como supressores da inflamação alérgica, primariamente através de sua secreção de citocinas TH1 tais como a IL-12.

Tanto os MAs como os MBs que atuam como células apresentadoras de antígenos (APCs) exibem receptores de membrana que se ligam a IgG e IgE interagindo desta forma com os alérgenos, ativando-os e liberando mediadores.15 Secretam mediadores na inflamação aguda como o TXA2, PGE2, PAF, LTB4, LTD4, 5-HETE, ânion superóxido (SO) e a IL-6 após teste de provocação alérgica.8 Na inflamação crônica secretam citocinas como a IL-1, IL-8, IL-10, TNFa, MIP-1a,  GM-CSF, PDGF (platelet-derived growth factor), EAF (eosinophil-activating factor) e IFN-γ.16

A IL-10 é um fator inibidor de citocinas com ação inibitória sobre a inflamação. A IL-10 é produzida pelos linfócitos TH1 e TH2,17,18 pelos monócitos e pelos macrófagos, sua fonte principal nas vias aéreas. A IL-10 atua inibindo a produção de citocinas por fagócitos mononucleares, células natural killer e linfócitos TH2. Recentes observações sugerem que a baixa produção de IL-10 pelos macrófagos em asmáticos possa permitir uma maior liberação de citocinas pró-inflamatórias, contribuindo desta forma para a inflamação das vias aéreas destes pacientes. Calhoum et al.19 acreditam que ocorra uma deficiência seletiva de IL-10 em asmáticos, pela baixa produção desta citocina pelos macrófagos e que o GM-CSF participe desta downregulation. Esta anomalia é encontrada somente em asmáticos alérgicos, estando a produção de IL-10 preservada ou mesmo aumentada em pacientes com rinite alérgica. Outra possível participação dos MAs na asma é a sua participação na fibrose subepitelial peribrônquica, com atuação no remodelamento brônquico.20

Os MAs facilitam o recrutamento de neutrófilos ativados para o espaço alveolar. 21Os neutrófilos ativados têm um tempo de vida inflamatório curto, pois são programados para se submeterem à apoptose constitutiva dentro de poucas horas após a ativação. 22Os neutrófilos apoptóticos são reconhecidos e fagocitados pelos MAs. 23Este processo em si ajuda a resolver a inflamação pulmonar, primeiro evitando o derrame de conteúdos intracelulares neutrofílicos tóxicos e, em segundo lugar, induzindo a produção de IL-10. No entanto, a capacidade fagocítica paralisada de MAs é observada em indivíduos asmáticos, o que amplifica ainda mais a inflamação por não limpar eficientemente as células que estão morrendo. A downregulation de CD16 e CD64 foi observada em MBs isoladas de indivíduos asmáticos, em comparação com indivíduos saudáveis. O CD16 e o CD64 medeiam a atividade fagocítica dos MBs, a sua fraca expressão resulta em comprometimento da atividade fagocitária dos dos MBs.8,24

Referências

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Última Atualização: - 09/01/2019