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Asma Brônquica

Tratamento da Asma

Teofilina

A teofilina originalmente extraída de folhas foi sintetizada em 1900. A teofilina é uma metilxantina, com estrutura similar a cafeína e a teobromina (Figura 1). Em 1930 teve sua ação broncodilatadora demonstrada em vias aéreas de porcos e em pacientes asmáticos. Há mais de 50 anos a aminofilina (sal etilenediamina da teofilina) foi introduzida por via venosa como terapêutica para as exacerbações da asma.1 Durante longo tempo foi utilizada no tratamento agudo do broncoespasmo. Sua importância, entretanto, vem declinando ao longo das últimas décadas, apesar do reconhecimento recente de seus efeitos imunomoduladores e anti-inflamatórios.2

A
B
C

A teofilina atua inibindo as enzimas fosfodiesterases (PDEs). Esta inibição, entretanto, nas doses terapêuticas utilizadas, é fraca e não seletiva. As PDEs apresentam papel importante na regulação da atividade celular. As PDEs degradam o monofosfato cíclico de 3'5'-adenosina (AMPc) nas células inflamatórias – eosinófilos, neutrófilos, macrófagos, células dendríticas, mastócitos e linfócitos T (CD4+, CD8+), assim como em células estruturais, como as epiteliais, e as células nervosas sensoriais.

O mecanismo molecular de broncodilatação da teofilina é a inibição das PDE III e PDE IV, que aumentam as concentrações intracelulares de AMPc e a inibição da PDE V que aumenta os níveis de monofosfato cíclico de 3'5'-guanosina (GMPc) na musculatura lisa brônquica e células inflamatórias.

Fosfodiesterases

Pelo menos 12 famílias geneticamente distintas de isoenzimas até agora são conhecidas. A inibição da fosfodiesterase III e IV relaxa a musculatura lisa dos brônquios e artérias pulmonares,3 enquanto que a ação imunomoduladora e anti-inflamatória resulta da inibição da isoenzima IV.4 A inibição da fosfodiesterase IV impede a ativação de mediadores da inflamação, incluindo citocinas dos eosinófilos, mastócitos, linfócitos T, macrófagos e células epiteliais. Os inibidores de PDE III não têm utilização na prática clínica devido à associação com problemas cardiovasculares, principalmente por arritmias. Na Tabela 1 apresentamos a distribuição das fosfodiesterases nas vias aéreas.

Tabela 1 - Distribuição das fosfodiesterases nas vias aéreas

 

 

Pesquisas em curso são promissoras para utilização, a médio prazo, de inibidores mais potentes e seletivos da PDE tipo IV, que poderão prevenir ou reverter a hiperresponsividade brônquica e inflamação. Substâncias como rolipram, Ro 20-1724, piclamilast, tibenelast e denbufilina apresentam ação anti-inflamatória potente em modelos animais de inflamação pulmonar,5-7 porém devido aos severos efeitos colaterais não tiveram aplicação na clínica.

Inibidores seletivos de PDE IV de segunda geração, que apresentam as mesmas ações terapêuticas sem os efeitos colaterais, já estão disponíveis.8 Dentre elas o roflumilast e o  SB 207499,9 com potente ação moduladora na atividade de basófilos, monócitos, linfócitos e neutrófilos in vitro;10 suprimem o edema pulmonar e inibem também a atividade de excitação (contração) NANC, enquanto que simultaneamente potencializam a atividade de inibição (relaxamento) NANC. Bloqueiam a eosinofilia determinada por estimulação antigênica, e por ação do LTD4 em porquinhos-da-índia,11 onde se evidenciou ação broncodilatadora. Supressão de certas citocinas como IL-4 e TNF-a foi obtida em ratos.11 . Apresentam também a capacidade de suprimir a mitogênese do músculo liso das vias aéreas, sugerindo que os inibidores seletivos da PDE IV possam interferir no remodelamento brônquico que ocorre na asma crônica severa,12

A maior limitação dos inibidores de PDE IV tem sido os seus efeitos colaterais, principalmente as náuseas e os vômitos. Isto ocorre provavelmente em decorrência da inibição da PDE IV no centro do vômito, que se encontra fora da barreira hemato-encefálica e cuja ação, não pode ser dissociada dos efeitos anti-inflamatórios. Existem quatro isoenzimas da PDE IV humanas. A PDE IV B predomina nas células inflamatórias, enquanto que a PDE IV D parece estar mais relacionada as náuseas. O inibidor da PDE IV D mais seletivo é o cilomolast, enquanto que o roflumilast, não tendo esta seletividade, pode permitir que doses mais elevadas possam ser melhor toleradas. O roflumilast apresenta propriedades anti-inflamatórias, antialérgicas, imunomodulatórias e broncodilatadoras. Mesmo o seu  principal metabólito (N -óxido), em certos mamíferos de experimentação, parece também contribuir para as sua ações farmacológicas. A utilização do roflumilast na asma encontra-se na fase III de investigação.13-14

Mecanismos de Ação da Teofilina

A teofilina reduz a responsividade brônquica à histamina, aeroalérgenos, água destilada, metacolina, dióxido de enxofre e adenosina.15-17 É um potente inibidor, em concentrações terapêuticas, dos receptores da adenosina A1, A2A e A2B sendo menos eficaz no receptor A3.18 Embora a adenosina tenha pouca ação no músculo liso peribrônquico de normais, ela determina sua constrição em pacientes com asma, indiretamente por liberação de histamina e leucotrienos, sugerindo também liberação de outros mediadores pelos mastócitos.19

Outras ações da teofilina incluem a inibição de mediadores inflamatórios como as prostaglandinas, a inibição da secreção do TNF-a por monócitos do sangue periférico; o aumento da secreção da IL-10 que apresenta ação anti-inflamatória; a diminuição da fadiga muscular diafragmática e aumento de sua contratilidade;20 aumento do clearance mucociliar;21 atuação central estimulando a ventilação, o que ocorre durante a hipóxia22 e diminuição da exsudação plasmática na microcirculação brônquica.23 Embora a teofilina possa aumentar a secreção de adrenalina pela medula das suprarrenais,24 o aumento da concentração plasmática é muito pequeno para determinar efeito broncodilatador.25 Existem evidências de que a teofilina possa interferir com a mobilização do cálcio no músculo liso brônquico. A teofilina não atua na entrada dos íons cálcio (Ca2+) via canais voltagem-dependentes, entretanto, parece inibir a liberação de cálcio intracelular, atuando no turnover da fosfatidilinositol. A teofilina abre os canais de potássio Ca2+ ativados de grande condutância (KCa) da membrana plasmática do  músculo liso, através da fosforilação AMPc-dependente e conseqüente aumento dos níveis intracelulares de AMPc. Por outro lado, a hiperpolarização da membrana associada com o relaxamento induzido pela teofilina não é  essencial neste processo de broncodilatação.

A teofilina atua sobre os fatores de transcrição. Após a liberação da IkB fosforilada, o NF-kB (dímero usualmente composto por dois membros da família de proteínas Rel, o Rel A e o Rel B ) sofre translocação para o núcleo onde irá determinar a gene transcrição. A teofilina  impede a degradação da proteína inibitória I-KBa, e desta forma a translocação nuclear do NF-kB, com consequente redução da expressão de genes inflamatórios na asma.26 Estes efeitos são vistos somente a altas concentrações e podem ser mediados pela inibição da PDE.

Recentemente um novo mecanismo molecular de ação anti-inflamatória da teofilina foi melhor compreendido e elucidado – a ativação das histonas desacetilases (HDACs). A acetilação das histonas permite o “desenrolar” da estrutura local do DNA, remodelando a cromatina, liberando o acesso para a ação de fatores de transcrição. A acetilação é regulada por um balanço entre a atividade das acetiltransferases das histonas (HATs) e das histona desacetilases (Figura 2).

Alterações na atividade HAT e HDAC podem atuar em doenças inflamatórias crônicas. Em estudos recentes, fragmentos de biópsias brônquicas de pacientes com asma evidenciam expressão de altos níveis de atividade HAT e baixa atividade HDAC, sugerindo que um desequilíbrio HAT-HDAC possa ser o substrato para a gene expressão pró-inflamatória. Pacientes com asma têm níveis basais reduzidos de HDAC. Embora os corticoides aumentem os níveis de HDAC em pacientes com asma, estes níveis permanecem bem abaixo daqueles induzidos pelos corticoides em indivíduos normais.27 Este fato sugere que substâncias que aumentem a atividade HDAC, como a teofilina, mesmo em baixas doses, propiciam atividade aditiva terapêutica sobre a ação dos esteroides, reduzindo a gene transcrição inflamatória.28

A teofilina ativa diretamente as HDACs, as quais desacetilam o núcleo das histonas que foram acetilados pela atividade de co-ativadores como a cAMP response element binding protein (CREB)- binding protein (CBP). Isto resulta em supressão de genes inflamatórios e proteínas, que seriam ativados por fatores de transcrição pró-inflamatórios como o NF-KB (nuclear factor KB) e a AP-1 (activator protein-1), pois ocorre uma redução na  acetilação da histona e restauração da estrutura densa da cromatina, o que inibe a ligação de fatores de transcrição (Figura 3).

A ação da teofilina aumentando a atividade da HDAC, ocorre em doses terapêuticas de 10-6 - 10-5 M, sendo praticamente nula à concentrações maiores   (10-4 M). Esta propriedade terapêutica pode ser bloqueada pela tricostatina A, substância que inibe a HDAC. Um significante aumento na atividade HDAC é encontrado em biópsias brônquicas após tratamento de pacientes com asma com baixas doses de teofilina (concentrações plasmáticas médias ~5 mg/L). A teofilina ativa preferencialmente as HDACs da classe I, incluindo a HDAC2, de grande importância na redução da gene transcrição inflamatória.

Os corticoides também ativam as HDACs, só que por um mecanismo diferente, resultando no recrutamento das HDACs para o complexo transcricional ativado, via ativação de receptor de corticoide (GR), que atua como molécula ponte. É muito provável que corticoides e teofilna possam juntos reprimir a expressão gene inflamatória de forma sinérgica.

Estudos recentes sugerem que a teofilina atue aumentando a atividade da HDAC, que é recrutada pelos corticoides ao complexo de transcrição, a fim de inibir os genes inflamatórios, aumentando a eficácia dos corticoides.27 O mecanismo pelo qual baixas doses de teofilina ativam a HDAC ainda não é conhecido. Entretanto, sabe-se não ser mediado pela inibição de PDE ou por antagonismo do receptor de adenosina, porque inibidores PDE (não-seletivo, inibidores PDE III e PDE IV) e antagonistas de receptores de adenosina A1 e A2 não mimetizam esta ação da teofilina. As HDACs não são efetivas na inativação de genes inflamatórios a menos que recrutadas para o sítio ativo inflamatório, por receptores de corticoide ativados. A ação anti-inflamatória da teofilina quando de seu uso isolado é considerada fraca.  Quando associada ao corticoide, a teofilina mesmo em doses baixas, potencializa os efeitos dos corticoides in vitro, em cerca de 100 a 1.000 vezes.28 Várias publicações confirmam estes dados, quando foram avaliadas  associações de baixas dose de teofilina com baixas e altas doses de esteroides.29-31

A utilização da teofilina na fase aguda da asma foi substituída pelos modernos broncodilatadores ß2-agonistas utilizados em altas doses, que são seguros, causam menos efeitos colaterais e são mais eficazes. Os pacientes respondem melhor ao tratamento único com ß2-agonistas do que com a aminofilina isoladamente. A associação de aminofilina endovenosa gota a gota com ß2-agonistas inalados não traz vantagens adicionais.

O emprego da teofilina na asma, ao contrário de sua utilização na DPOC, ficou relegado a um segundo plano — ver guideline do Global Initiative for Asthma Guidelines update 201832 —, podendo ser utilizada, entretanto, como tratamento de terceira linha na manutenção da asma crônica em pacientes nas etapas 3 e 4, ressaltando-se sua contraindicação em crianças.

Baseados nos conhecimentos modernos dos mecanismos moleculares da ação anti-inflamatória da teofilina, vários estudos preconizam a sua associação com corticoides por inalação, mesmo em doses subterapêuticas (5-10 mg/l).34 Acreditam que esta associação implique em  sinergismo, potencializando os efeitos anti-inflamatórios dos corticoides, com menos efeitos colaterais.2,35 Em certos pacientes, ao invés de se aumentar a dose de corticoide por inalação, a associação com a teofilina,  pode resultar em maior efeito supressivo da expressão de genes inflamatórios.

Os efeitos colaterais mais comuns são a cefaleia, náuseas, vômitos (por inibição da PDE IV no centro do vômito),36 dor abdominal, diarréia e tremores. A estimulação do SNC, arritmias cardíacas (concentração plasmática >20 mg/l), hipersecreção gástrica (inibição da PDE IV nas glândulas parietais), refluxo gastresofágico e aumento da diurese ocorrem devido ao antagonismo ao receptor da adenosina.37 Convulsões ocorrem quando de altas concentrações plasmáticas (>30 mg/l) em pacientes com asma grave e quando a via de administração é venosa.

A teofilina é rápida e completamente absorvida pelo trato gastrintestinal. É metabolizada no fígado pela sistema enzimático microssomal citocromo P-450/P-448, principalmente pela enzima CYP1A2 (cytochrome P450, family 1, subfamily a, polypetide 2), com participação da CYP2E1 (cytochrome P450, family 2, subfamily E, polypetide 1)  quando de altas concentrações plasmáticas.38 Drogas que inibem a CYP1A2, como macrolídeos, cimetidina, quinolonas, podem elevar os níveis plasmáticos da droga e determinar toxicidade.

O clearance da teofilina está aumentado em 60-100% em fumantes quando comparado a não-fumantes, resultando em um declínio de quase duas vezes na meia-vida da droga, quando comparado a de não-fumantes. A exposição crônica ambiental à fumaça do cigarro aumenta o clearance da teofilina,40 porém este efeito não é encontrado imediatamente após a aguda exposição ambiental.41 Crianças com asma, crônicamente expostas à fumaça de cigarro, têm um aumento de 51% no clearance da teofilina e redução de 24% nos níveis séricos quando se compara aos de crianças em espaços sem exposição à fumaça do cigarro.42 Na Tabela 2 são descritos outros fatores que interferem no clearance da teofilina.

Tabela 2 – Fatores que interferem no clearance da teofilina

 

Roflumilast

Roflumilast é um inibidor PDE-4 utilizado por via oral, que determina inibição do broncospasmo da fase tardia da asma, após provocação alergênica em pacientes com asma leve. Utilizando-se a dose máxima de 500 μg, o roflumilast reduziu a resposta tardia em 43% vs placebo (p = 0,0009).43 A resposta na fase precoce da doença também foi reduzida porém, em menor intensidade - 28% (p = 0,0046). Em um estudo subsequente,44 a terapia com roflumilast na dose de 500 mg em dose única diária, determinou melhora similar na função pulmonar e nos sintomas da asma persistente, com redução na medicação de resgate, vs terapia com beclometasona, na dose de 200 μg duas vezes ao dia. Em um estudo randomizado, duplo-cego, em grupos paralelos, estudo fase 2/3,45 os pacientes receberam roflumilast por 12 semanas. Doses de 100, 250 e 500 μg aumentaram significativamente o VEF1 (p < 0,001 vs basal) com aumentos a partir do basal na última visita de 400 ml para o grupo que utilizou a dose máxima (500 μg) vs o grupo com a menor dose (100 μg). Ocorreu ainda melhora significante a partir dos parâmetro basais matinais e vespertinos do PFE para todas as doses (p < 0,006).

Uma outra droga que inibe a PDE-4 encontra-se em fase de investigaão, o ciclamilast. Estudos em modelos de ratos sugerem que este agente medeia a hiperresponsiviade brônquica através da inibição da expressão do RNA mensageiro PDE-4 D e determina a downmodulation da atividade PDE-4, com redução da inflamação e da hipersecreção de muco.46.

Roflumilast

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Última Atualização: - 26/01/2018