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Asma Brônquica

Broncodilatadores Anticolinérgicos

A inervação parassimpática, via vago, é autonômica dominante, regulando o tônus muscular brônquico, as secreções das vias aéreas, a circulação brônquica, a permeabilidade das vias aéreas e o recrutamento e ativação de células inflamatórias.1,2,3 A inervação está presente ao longo das vias aéreas, porém está concentrada principalmente nas grandes e médias vias. 4 Os nervos pós-ganglionares inervam os órgãos alvos, que incluem músculos lisos, glândulas submucosas, e vasos sanguíneos. O maior neurotransmissor dos nervos colinérgicos é a acetilcolina (ACh), que atua ligando-se a receptores nicotínicos e muscarínicos localizados nestes órgãos alvos, causando contração muscular e secreção mucosa.

A inflamação das vias aéreas também tem um papel fisiopatológico importante na asma, e a ACh induz a liberação de mediadores pró-inflamatórios pelas células epiteliais brônquicas e células do sistema imune, incluindo macrófagos, mastócitos, monócitos, granulócitos, neutrófilos e eosinófilos.5,6-8 A ACh tem um desempenho na fisiopatologia do remodelamento brônquico.

Cinco subtipos de receptores muscarínicos estão identificados, três dos quais presentes em humanos (M1, M2 e M3) e apresentam diferentes efeitos fisiológicos.3,9

O sistema nervoso parassimpático contribui para a fisiopatologia da asma. O tônus colinérgico pode estar aumentado nesta doença devido a: aumento da estimulação aferente por mediadores inflamatórios, aumento da liberação de ACh pelas terminações nervosas colinérgicas, expressão alterada dos receptores muscarínicos (ou receptores M3 aumentados ou M2 reduzidos) e/ou redução nos neurotransmissores inibitórios.10

Os anticolinérgicos são menos utilizados na asma do que nas doenças pulmonares obstrutivas crônicas (DPOC), sendo considerados medicamendos de segunda linha, pois os beta-agonistas são mais efetivos. Os anticolinérgicos são antagonistas de receptores muscarínicos, inibindo o reflexo colinérgico de broncoconstrição e reduzindo o tônus vagal das vias aéreas.

Além destas ações estas drogas apresentam ações anti-inflamatórias. O linfócito, célula importante partícipe do processo inflamatório da asma expressa uma variada quantidade de receptores colinérgicos11 sendo que na asma também as células epiteliais o fazem. Em porquinhos-da-índia, o tiotrópio inibe o remodelamento das vias aéreas induzido por alérgenos12, enquanto que receptores muscarínicos medeiam a proliferação de fibroblastos nos pulmões.13 O tiotrópio tem demonstrado suprimir a liberação de mediadores quimiotáticos, in vitro, em especial, o LTB4 pela acetilcolina.14

O tiotrópio previne a broncoconstrição induzida pela metacolina na asma.15,16 Este efeito já é visto em trinta minutos e persiste ao menos por 48 horas. A resposta clínica aos anticolinérgicos varia entre os pacientes com asma, sendo muito individualizada devido presumivelmente a variação inter-individual do controle do tônus broncomotor. O tiotrópio apresenta afinidade pelos receptores muscarínicos de 6 a 20 vezes maior do que o brometo de ipratrópio.9

Existe um grupo restrito de pacientes em que os anticolinérgicos proporcionam beneficios adicionais ao tratamento da asma, como:

  • nos idosos, sabe-se que o tônus colinérgico aumenta com a idade17,18 e que em paralelo existe um declínio do efeito dos broncodilatadores beta-agonistas relacionados à idade;19
  • naqueles com asma noturna, onde existe sabidamente um aumento da ação parassimpática noturna; cujo bloqueio eferente com atropina20 ou ipratrópio dimiunui a broncoconstrição noturna;
  • quando da coexistência de DPOC ou de asma brônquica com obstrução fixa.21 É provável que pacientes com asma severa se beneficiarão com a adição anticolinérgicos a combinação com inalantes contendo beta-agonistas de longa duração e corticóides.

O refluxo gastroesofageano comum na asma está associado a asma malcontrolada. A broncoconstrição mediada pelo vago foi primeiro demonstrada por Mansfield e Stein22 em modelo animal utilizando o cão, quando evidenciaram aumento da resistência respiratória após infusão de ácido no esôfago. Este reflexo esofagobrônquico mediado pelo vago não é encontrado em indivíduos normais, não sendo portanto fisiológico, havendo necessidade de prévia hiperresponsividade brônquica. O papel dos broncodilatadores anticolinérgicos como o tiotrópio na asma de DRGE ainda não foi devidamente avaliado.

É conhecido que as infecções virais aumentam o reflexo de broncoconstrição em indivíduos mesmo sem asma.23,24 Isto decorre de uma disfunção induzida no receptor M2 pela infecção viral relacionada a liberação da proteína básica maior (MBP) pelos eosinófilos.25-27 A MBP liga-se ao receptor M2 bloqueando sua função.28 Este pode ser o mecanismo pelo qual as infecções respiratórias determinam uma temporária hiperresponsividade à histamina, metacolina, exercício e ao ar frio em indivíduos sem asma subjacente e contribue para um aumento do broncoespasmo vírus-induzido na exacerbação da asma.

Deve ser considerado ainda uma parcela de indívíduos intolerantes aos broncodilatadores ß2-adrenérgicos para tratar o broncoespasmo causado por beta-bloqueadores, e/ou aqueles homozigóticos para arginina (Arg/Arg) ao invés de glicina (Gli/Gli) no resíduo 16 do aminoácido do ß2-receptor.29-32

Na última revisão da Iniciativa Global contra a Asma (GINA), análise de 2017, é recomendada a utilização do brometo de tiotrópio como terapia adicional ao tratamento para as etapas 4 e 5 da doença.33 Torna-se uma alternativa ao aumento dos corticoides por inalação na etapa 4 e antes da introdução de drogas alternativas mais caras e complexas na etapa 5 como a anti-IgE Omalizumab, os anti-IL5 ou mesmo a termoplastia brônquica.

Se o paciente desenvolve sintomas diurnos mais de duas vezes por semana, acorda à noite com frequência, usa medicação de resgate mais de duas vezes por semana ou sua doença limita suas atividades no cotidiano, existe indicação para a droga.

Está indicada como terapêutica aditiva à pacientes sintomáticos apesar do uso de corticoide por inalação e broncodilatador de longa ação.

Sua utilização na asma funciona como add-on therapy em pacientes malcontrolados, geralmente com asma severa e tem proporcionado significante redução na obstrução do fluxo aéreo, com melhora na função pulmonar, diminuindo o risco de exacerbações com alívio nos sintomas. Trata-se de uma droga segura, com longa história no tratamento da DPOC, há mais de 10 anos, sendo a associação uma contingência natural.

Recentemente foram introduzidas mais três drogas além do brometo de tiotrópio, anticolinérgicas de longa ação (LAMA) - o brometo de glicopirrônio, o brometo de umeclidínio e o brometo de aclidínio, já aprovadas para tratamento de manutenção broncodilatadora na DPOC. As duas primeiras estão em fase de avaliação mas, parecem apresentar resultados semelhantes ao tiotrópio na asma, constituíndo-se em opções adicionais ao tratamento. Um novo broncodilatador encontra-se em fase de investigação, o revefenacin (TD4208).

Posologia

Para o brometo de tiotrópio a dose liberada é de 2,5 mcg por puff (2 puffs por posologia diária) correspondendo a 3,124 mcg de brometo de tiotrópio monoidratado, pelo inalador Respimat, devendo ser aplicada sempre no mesmo horário do dia de preferência pela manhã. O uso do tiotrópio na asma está liberado para crianças a partir de 6 anos de idade, com asma, que permaneçam sintomáticas emalcontroladas.

Vários ensaios clínicos avaliaram o uso do brometo de tiotrópio em adultos, adolescentes e crianças com asma. O tiotrópio 5 mcg foi adicionado a terapia com CI e LABA em pacientes adultos com asma sintomática malcontrolada o que resultou em uma melhora de até 154 mL no VEF1 (p <0,001), com uma redução de 21% no risco de exacerbação da asma grave (p = 0,03).34

Uma análise de subgrupo também evidenciou um risco reduzido de exacerbações graves da asma, com melhora da doença ao controlar a taxa de resposta independente das características clínicas de base (sexo, idade, índice de massa corporal, duração da doença, idade de início e tabagismo).35 Uma análise de segurança agrupada de sete estudos randomizados, duplo-cegos, controlados com placebo (fase II e III) constatou que ambas as doses de 2,5 e 5 mcg de brometo de tiotrópio apresentavam segurança e tolerabilidade comparáveis com placebo - 57,1% versus 55,1% e 60,8% versus 62,5%, respectivamente.36 Vários estudos em adolescentes e em crianças também mostraram melhorias significativas na função pulmonar, com um perfil de segurança comparável ao placebo.37-41

A dose para o brometo de glicopirrônio é de uma inalação de uma cápsula de 50 mcg por dia. Para o brometo de umeclidínio a dose preconizada é de 62,5 mcg por inalação em um única aplicação diária, através do dispositivo Ellipta.

O brometo de aclidínio ainda em fase experimental na asma, tem dose sugerida de 400 mcg a cada 12 h.

Alguns efeitos colaterais descritos são os relacionados aos efeitos colinégicos da classe terapêutica, boca seca (alta incidência - 16% ) associados com cáries, faringites, tosse, glaucoma de ângulo fechado, distúrbios do paladar, reações de hipersensibilidade, retenção urinária em homens, arritmias, palpitações.

Os anticolinérgicos (LAMA) não são preconizados para crianças menores do que 12 anos de idade, segundo o Global Strategy for Asthma Management and Prevention (GINA). Entretanto, em fevereiro de 2017, o FDA (Food and Drug Administration) aprovou o brometo de tiotrópio Respimat para uso em crianças com idade ≥ 6 anos.42

Anticolinérgicos na Sala de Emergência

O brometo de ipratrópio em altas doses, 0,5 mg para adultos e 0,25 mg para crianças, pode ser adicionado às soluções de nebulização de ß2-agonistas visando potencialização da broncodilatação, particularmente nos pacientes com obstrução muito severa (PFE < 40% do previsto).43 Esta dose pode ser repetida após 60 minutos. Outra opção para uso em adultos, é a utilização do ipratrópio através do spray acoplado ao espaçador, na dose de 4 puffs (80 µg) a cada hora. Não existe no tratamento agudo da asma, indicação para o uso de anticolinérgico de forma isolada , isto é, sem o uso concomitante de ß2-agonista por inalação. Os anticolinérgicos podem ser especialmente úteis no broncoespasmo induzido por ß-bloqueadores.

O sítio de ação dos anticolinérgicos ocorre principalmente nas grandes vias aéreas proximais, sendo que as vias aéreas distais à nona geração não são inervadas pelo parassimpático.44 A ação dos anticolinérgicos dilatando as grandes vias aéreas, facilita a propagação dos ß-agonistas até a periferia da árvore brônquica. O mecanismo de ação ocorre provavelmente por inibição competitiva com a ACh, isto é, compete a nível de receptores colinérgicos do músculo brônquico, bloqueando impulsos vagais eferentes derivados das fibras pós-ganglionares, que atuam na broncoconstrição. O início de ação do brometo de ipratrópio é ligeiramente mais lento do que as drogas ß-agonistas. Mesmo assim alguma resposta broncodilatadora ocorre rapidamente, cerca de trinta segundos após a inalação. Cinquenta por cento da resposta eventual máxima ocorrem três a cinco minutos pós-administração. Oitenta por cento do efeito máximo ocorrem aos trinta minutos, sendo o pico máximo da ação em torno dos noventa a cento e vinte minutos.  A duração de seu efeito é de 6 horas, com a vantagem de ser pouco absorvido nas vias aéreas e pelo trato digestivo,45 determinando, portanto, mínimos efeitos colaterais. Os anticolinérgicos modernos empregados  por inalação,  são agentes que não afetam o clearance das secreções respiratórias, nem o volume ou a viscosidade da saliva.

Várias publicações33-48 demonstram que o uso de ß-agonista associado ao brometo de ipratrópio no tratamento emergencial da asma em adultos melhora a função pulmonar, sendo a redução das hospitalizações superior a 30%, com impacto mais importante nos estudos que avaliaram os casos mais severos de asma. Em pacientes com asma leve a moderada parece não haver benefício aparente na adição de anticolinérgico em dose única. Por outro lado, nos casos mais severos deve-se adotar o esquema de doses múltiplas, a cada hora, sempre em associação aos ß-agonistas.

Tiotrópio

 

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Última Atualização: - 23/10/2018