A Doença Respiratória Exacerbada por Aspirina (AERD) é um subtipo distinto e importante de asma e rinossinusite crônica com pólipos nasais. Durante uma metanálise recente, a prevalência de AERD entre todos os asmáticos foi de 7,2%, e se a asma foi grave, a prevalência aumentou para 14,9%.¹ São aqueles pacientes que apresentam idiossincrasia à aspirina ou a outros Anti-Inflamatórios Não Hormonais (AINHs) como: indometacina, ibuprofeno, diclofenaco, piroxicam, naproxen, sulfinpirazona, fenilbutazona, sulindac, diflunisal .....

De acordo com as características clínicas, a intolerância à aspirina e a outros AINHs foi dividida em três grandes grupos: Tipo A – asma e/ou rinite; Tipo B – urticária/angioedema e Tipo C – a combinação dos Tipos A e B. Os pacientes do grupo A apresentam o que se convencionou chamar de Doença Respiratória Exacerbada à Aspirina (AERD), também conhecida como Asma Induzida por Aspirina (AIA) ou a Tríade de Samter, descrita em 1922 Widal et al.² caracterizada pela tétrade clínica de sensibilidade à aspirina, asma, pólipos nasais e eosinofilia. A ingestão de aspirina / AINH desencadeia reações agudas nas vias aéreas superiores e inferiores.

Esta entidade clínica, posteriormente chamada de "tríade da aspirina" (Síndrome de Samter), foi popularizada em 1968 por trabalhos de Samter e Beers.^3-5 A atopia está presente em aproximadamente um terço dos pacientes.⁶ No caso típico, os sintomas de sinusite crônica estão presentes por muitos anos antes do surgimento de asma. A rinite começa como rinorreia aquosa, que se desenvolve durante a terceira ou quarta décadas de vida. A rinorreia se torna progressivamente mais grave e é complicada pela formação de pólipos nasais e sinusite, em média, dois anos após o seu início. Os sintomas de asma aparecem associados ao desenvolvimento de asma aguda após a ingestão de inibidores da COX-1. Em cerca de 6% dos pacientes identifica-se história de intolerância familiar à aspirina.⁶

A AIA inicia-se frequentemente após uma infecção viral. É quatro vezes menos comum em crianças do que em adultos, sendo maior a incidência em adultos do sexo feminino na proporção de 2,3:1. Pacientes do sexo feminino exibem ainda um início dos sintomas mais precoce (cerca de ± 3 anos), com progressão para asma severa mais rápida que o sexo masculino.

Com o passar dos meses ocorrem congestão nasal crônica (92%), rinorreia (89%), espirros (51%) e redução na olfação (65%), evidenciando o exame físico polipose nasal.^7-9 Subsequentemente, desenvolve-se a asma brônquica e posteriormente a intolerância química à aspirina. Aproximadamente 10% dos pacientes apresentam urticária e/ou angioedema ou exacerbação de urticária preexistente.¹⁰

Apresentam sinusite de vários seios paranasais durante a doença. A inflamação dos seios é acompanhada de anosmia recorrente, infecção e às vezes há necessidade de cirurgia para a remoção de pólipos para alívio da congestão crônica. Opacificação de um ou mais seios da face nas radiografias simples pode ser encontrada em 90% dos pacientes, enquanto que na tomografia se detecta o espessamento da mucosa, resultado da sinusite hiperplástica crônica e, às vezes, nível hidroaéreo.

Pacientes com AIA não apresentam reação positiva ao teste cutâneo com aspirina ou aos AINHs e não apresentam anticorpos AINH IgE-específicos.^11,12 A AIA não é baseada na reação antígeno-anticorpo e sim por uma ação farmacológica da droga, inibindo a enzima cicloxigenase (COX).¹³ A taxa de IgE total nestes pacientes é normal. Todavia, embora AIA não atópica seja comum, um subgrupo de pacientes desenvolve níveis elevados de IgE sérica total.¹⁴ Patologicamente a AIA está associada à ativação de mastócitos^15-17 e à inflamação eosinofílica grave na mucosa respiratória.¹⁸

Foi observado que os pacientes com AERD/AIA desenvolvem reações respiratórias leves a moderadas quando bebem álcool. A prevalência de reações nas vias respiratórias superiores induzidas pelo álcool (rinorreia e / ou congestão nasal) em pacientes com AERD foi de 75% em comparação com 33% naqueles com asma tolerante à aspirina. A prevalência de reações nas vias respiratórias inferiores pelo álcool (sibilos e / ou dispneia) foi de 51% em comparação aos 20% do encontrado em asmáticos que toleram a aspirina. Essas reações geralmente não eram específicas para um tipo de bebida alcoólica e muitas vezes ocorreram após a ingestão de apenas alguns goles da bebida.¹⁹

Dentro de quinze minutos a uma hora após a ingestão de aspirina, mesmo em pequenas doses como 10 mg, os pacientes apresentam crise de asma, com rinorreia e irritação conjuntival e às vezes intenso rubor facial e cervical. Pacientes com AIA continuam a apresentar asma severa persistente, perene, mesmo após anos de suspensão de aspirina ou AINH. A AIA geralmente é severa sendo que cerca de 50% dos pacientes necessitam de corticoides por via oral para controlar a doença.

O diagnóstico de AIA é confirmado através do teste de provocação que pode ser efetuado utilizando-se quatro vias de administração: oral, brônquica (inalação), intranasal e, a raramente usada fora do Japão, a via venosa. Algumas normas devem ser observadas antes do teste como: estar em estado estável com VEF₁ > 70%, abster-se do uso de ß₂-agonistas de curta ação por 8 h e 24 h para os de longa ação, abster-se de teofilina por 24-48 h, os anti-histamínicos devem ser descontinuados 1-2 semanas antes do teste, permitindo-se, entretanto, o uso de prednisolona oral que não deve exceder 10mg.

O protocolo oral de provocação por longo tempo foi executado em três dias consecutivos²⁰ sempre em ambiente hospitalar. Entretanto, ao longo do tempo este se tornou insustentável (se os testes de provocação fossem negativos) devido aos altos custos e tempo.^21-24

O teste de provocação de aspirina evoluiu para ambulatorial sendo perfeitamente seguro, com importante redução no tempo de sua execução e nos custos. No final da década de 1990 junto com cortadores de comprimidos e doses de aspirina disponíveis (81 e 325 mg) foram efetuadas modificações nas doses (40,5 – 60,75 – 101,25 – 162 e 325 mg) descartando-se a dose máxima anteriormente usada de 650 mg.²⁵ A dose provocativa média em todos os estudos foi de aproximadamente 60 mg. Durante os testes de aspirina oral, o pré-tratamento com montelucaste preveniu de forma significativa o broncospasmo e este pré-tratamento agora é padrão.^26,27

Em 2007, um comitê internacional de especialistas²⁸ alterou o intervalo entre as doses crescentes de aspirina de 180 para 90 minutos. Apesar de abreviar o tempo entre as doses, não ocorreram problemas de segurança ou nos efeitos adversos.

Evolutivamente, dois estudos propuseram a redução do tempo até a conclusão da dessensibilização com aspirina. Pelletier et al.²⁹ sendo que em um segundo estudo, DeGregorio et al.³⁰ apresentaram seus resultados com o uso de um intervalo de dosagem de 90 minutos destinado a completar a dessensibilização em um dia somente. Seu estudo incluiu doses de provocação de 40,5, 81 e 161 mg e um período obrigatório de 3 horas de observação após o início das reações.²⁷ Atualmente, na maioria das clínicas, o teste de provocação da aspirina e a dessensibilização ocorrem simultaneamente. Em pacientes com suspeita de AERD, a dessensibilização é planejada e, portanto, a parte inicial da provocação confirma o diagnóstico e o restante do processo dessensibiliza com sucesso o paciente. O tratamento com aspirina após a dessensibilização é agora reconhecido como o padrão de tratamento para pacientes com AERD.

Quando de reações mais severas ou persistentes utiliza-se a metilprednisolona por via endovenosa. Pacientes com AIA esporadicamente apresentam reação cruzada com o succinato de hidrocortisona, que deve ser evitado, pois pode determinar-lhes broncoconstrição.³¹ Esta reação tem sido atribuída mais a molécula de succinato do que a uma sensibilidade cruzada, pelo fato de que o succinato de hidrocortisona provoca sintomas mesmo em pacientes submetidos à dessensibilização para a aspirina.

Acredita-se que a patologia ocorra por uma desregulação da função da via 5-Lipo-oxigenase/leucotrieno C₄ sintase (LTC₄) levando à inibição específica da enzima ciclo-oxigenase (COX) pela aspirina (Figura 1). A COX existe na forma de duas isoenzimas, codificadas por genes distintos — a COX-1 constitutiva e a COX-2 indutível. As substâncias originadas a partir da atividade da COX-1 estão envolvidas em funções fisiológicas. Ao contrário, a COX-2 catalisa a produção das prostaglandinas que são mediadoras de processos inflamatórios. A COX-2 é induzida por estímulos inflamatórios em várias células como as do epitélio brônquico, fibroblastos, macrófagos alveolares e monócitos sanguíneos. Estas enzimas medeiam a oxigenação do ácido araquidônico, determinando a formação de prostaglandinas. Bloqueada esta via pela aspirina, acredita-se que haja um desvio pela via da 5-lipo-oxigenase, formando-se então grandes quantidades de leucotrienos, considerados os maiores mediadores da AIA.

Segundo Szczeklik,³² a aspirina promove a ativação dos cys-LTs pela supressão dos efeitos endógenos da PGE₂ que apresenta importante papel na regulação da inflamação. A PGE₂ através dos receptores prostanoides E₂ produzida nos pulmões previne a excessiva atividade da via da 5-LO, inibe a transmissão colinérgica, previne a ativação e liberação de mediadores pelos mastócitos e previne a broncoconstrição induzida pela aspirina.

A AIA é caracterizada por quantidades aumentadas de LTC₄ sintase, particularmente em eosinófilos e mastócitos. A atividade do complexo enzimático formador de leucotrieno é modulada pelas prostaglandinas E₂ e D₂. A inibição da produção de PGE₂ (Figura 2) pela aspirina e AINEs resulta em um aumento acentuado na síntese de LTC₄ e em consequente broncoconstrição.

Na AIA, os AINEs inibem a ciclo-oxigenase alterando o metabolismo da 5-lipo-oxigenase gerando em excesso cys-LTs e grandes quantidades de prostaglandina D₂ (PGD₂) pelos mastócitos, causando broncospasmo.³³ Um biomarcador para a função desregulada dos mastócitos na AIA é a excreção urinária elevada de metabólitos de cys-LTs, ou seja, LTE₄ e o tetranor-PGDM, sendo este o produto dominante da ciclo-oxigenase dos mastócitos,^34,35 durante uma provocação de aspirina oral.

Estudos demonstram que tanto a Interleucina-33 (IL-33) como a Thymic Stromal Lymphopoietin (TSLP) são expressos fortemente pelo tecido de pólipos nasais de pacientes com AIA.^36,37 Deste modo, a IL-33 é um componente de uma resposta imune inata Tipo 2 conduzida por cys-LTs que conduz à ativação patogênica de mastócitos e contribui substancialmente para a patogênese de AERD. Em um modelo em murídeos com AIA, o bloqueio da IL-33 e de seu receptor previne as mudanças induzidas pela aspirina na função pulmonar assim como a liberação de mediadores pelos mastócitos.³⁶ Logo, é possível que drogas que bloqueiem as funções da IL-33 possam ter aplicações terapêuticas em AERD. O TSLP contribui para a geração de PGD₂ pelos mastócitos, que por sua vez facilita a eosinofilia tecidual na polipose nasal e na AERD.³⁷

➢ Evitar a utilização de AINH. Se necessitar de analgesia dar preferência ao paracetamol que é um fraco inibidor da COX-1. Pacientes com AIA que utilizam o paracetamol para analgesia podem eventualmente apresentar reação cruzada.³⁸ Iniciar a terapia com metade de um comprimido e observar por 2 a 3 horas para verificar o aparecimento de sintomas que ocorrem em não mais do que 5% dos pacientes. O paracetamol é um inibidor fraco, tanto da COX-1 como da COX-2 e inibe uma isoenzima COX distinta, a COX-3. Inibe a COX-1 somente com doses muito altas, geralmente acima de 1000 mg. É rara a reação cruzada com a utilização de doses convencionais (< 650 mg).

➢ Pacientes com AIA podem fazer uso sem maiores problemas de salicilamida, salicilato sódico, benzidamina, cloroquina, azapropazona e dextropropoxifeno. Estas drogas são desprovidas de ação anti-COX ou são fracos inibidores da COX-2.³⁹

➢ Nimesulide e meloxican, que apresentam ação inibitória predominante para COX-2, induzem à broncoconstrição leve, porém somente em altas doses.^38,41

➢ Ainda prosseguem estudos para determinar se os inibidores seletivos da COX-2 (celecoxibe, etoricoxibe e lumiracoxibe) apresentam reação cruzada com inibidores da COX-1. As evidências são de que esta reação não ocorra em pacientes com reações adversas à aspirina. Desta forma, os inibidores seletivos da COX-2 são no momento os analgésicos/anti-inflamatórios de preferência para uso em hipersensíveis à aspirina e pacientes com AIA.^42,43

➢ O tratamento da AIA não é diferente dos outros tipos de asma. Entretanto, um alto percentual de pacientes com AIA necessita de tratamento em longo prazo com corticoide sistêmico.

➢ Os corticoides se constituem na principal terapêutica para a inflamação das vias aéreas, principalmente no contexto de eosinofilia. O uso regular de corticoides intranasais demonstrou diminuir a eosinofilia, reduzir o tamanho do pólipo e melhorar os sintomas nasossinusais.^44-46

➢ Hayashi et al.³⁵ apresentaram recentemente evidências convincentes de que o omalizumabe pode ser um tratamento útil para certos pacientes com essa condição. No grupo estudado após 3 meses de tratamento com omalizumabe não ocorreu aumento significativo de LTE₄ e PGDM na análise de urina de 24 horas em comparação com o grupo placebo. Ocorreu ainda melhora significativa nos escores de sintomas de asma. O omalizumabe passa a ser um possível alvo terapêutco para aquele subgrupo de pacientes com AIA que apresentem pelo menos algum resultado positivo no teste de IgE específico para alérgenos ambientais comuns.⁴⁷

➢ Metanálises e declarações de consenso apoiam o uso de drogas modificadoras de leucotrieno como um agente opcional no tratamento da rinossinusite crônica com pólipo nasal em pacientes com AIA com base na melhora dos sintomas.^44,49 No entanto, são necessários estudos adicionais para esclarecer o custo benefício, assim como o grau e a estabilidade do ganho terapêutico.

➢ Os produtos biológicos estão indicados para os pacientes com doença alérgica refratária e malcontrolada com contagem absoluta de eosinófilos no sangue periférico de 150–300 células/µl, na Etapa 5 da GINA, para fenótipos graves de asma eosinofílica e agora disponíveis para o tratamento de pólipos nasais. São medicações adjuvantes que contribuem para a descontinuação gradual dos corticoides, contribuindo para a retirada do corticoide oral crônico.⁵⁰ Os agentes biológicos atuam contra as citocinas que demonstraram estar envolvidas na fisiopatologia da inflamação encontrada nos pólipos nasais.⁵¹ O Dupilumab (anti-IL-4 / anti-IL-13) é o único agente biológico até agora com aprovação pela US Food and Drug Administration (FDA) dos EUA como tratamento para rinossinusite crônica com pólipos nasais.⁵² Vários estudos de Fase 3 em andamento estão avaliando ainda mais esses agentes em pacientes com pólipos nasais (incluindo mepolizumabe NCT03085797 (SYNAPSE) e dupilumab NCT02912468 (SINUS-24) e ainda para o benralizumabe e reslizumabe. Custos elevados, o risco de anafilaxia e o uso de injeção subcutânea são fatores limitantes na aplicação generalizada de tais tratamentos atualmente.⁵¹

➢ A cirurgia endoscópica dos seios da face é geralmente reservada para pacientes que não tiveram um benefício no tratamento médico convencional em relação aos sintomas. A cirurgia visa a remover pólipos, bem como melhorar o acesso ao tratamento tópico em curso, pois a eficácia dos corticoides intranasais inalados fica aumentada após a cirurgia do seio nasal. A cirurgia geralmente envolve a remoção de pólipos que obstruem a cavidade nasal e procedimentos para abrir e remover pólipos dos seios paranasais. Uma revisão retrospectiva de 101 pacientes com AERD submetidos à polipectomia mostrou melhora nas vias aéreas nasais um ano após o procedimento em 60% dos pacientes.⁵³ No mesmo estudo, a asma um ano após a polipectomia melhorou subjetivamente em 30%, piorou em 14% e permaneceu inalterada no restante. English⁵⁴ avaliou 205 pacientes com AIA e intolerância à aspirina. Os resultados indicaram melhora da asma por períodos relativamente longos e a possibilidade na redução do corticoide foi possível na maioria dos pacientes.

➢ A dessensibilização com aspirina é recomendada para CRSwNP com AERD após a cirurgia. Evidências apoiam o uso de dessensibilização com aspirina para reduzir a recorrência do pólipo e reduzir a necessidade de outros medicamentos e melhorar os escores de qualidade de vida.^55,56

➢ Um teste de provocação ou dessensibilização com aspirina oral deve ser considerado em todos os pacientes com rinossinusite e asma que relatem qualquer história de sintomas respiratórios após a ingestão de medicamentos AINH, pois 15 a 20% dos pacientes com asma que têm pansinusite e que referem uma história de sintomas respiratórios após a ingestão de AINH terão um teste de provocação de aspirina negativo.^55,57

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