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Asma Brônquica

Tipos de Asma

Asma por Sulfitos

Segundo a FDA (Food and Drug Administration) uma em cada 100 pessoas é sensível aos sulfitos.1 Estima-se que 3–10% de todos os asmáticos são sensíveis aos sulfitos.2

Os sulfitos são utilizados desde a Antiguidade: os gregos usavam o anidrido sulfuroso para desinfeccionar suas casas (fumigação); os romanos e egípcios os empregavam na sanitização de recipientes destinados ao acondicionamento dos vinhos (ânforas). Como preservativo de alimentos, sua utilização data do século XVII, tendo sido aprovado o seu uso nos EUA no início dos anos 1800.

No âmbito da indústria alimentícia, os conservantes são utilizados para prevenir a deterioração microbiana, enquanto que os antioxidantes são usados para evitar as reações químicas (oxidação) que levam a sabores e/ou odores desagradáveis e descoloração.3

Os sulfitos estão presentes naturalmente em vários alimentos e são utilizados há séculos como potentes agentes redutores para vários produtos nutritivos visando:

  • Inibir o processo oxidativo associado com à deterioração dos alimentos (prevenir ou reduzir a perda da cor) em frutas e vegetais como maçã seca, batatas lavadas e desidratadas, para mantê-los com aparência de "frescos" por longos períodos;4
  • Prevenir a melanose provocada pela enzima polifenol oxidase em camarões e lagostas;5,6
  • Impedir o crescimento bacteriano em alimentos e bebidas fermentados;
  • Manter a estabilidade e potência de certos medicamentos.4

Sulfitos e bissulfitos podem ser considerados antioxidantes in vivo: sulfitos são oxidados a sulfatos, e bissulfitos, também na lista de conservantes, são oxidados a bissulfatos.7 Em outras palavras, seu modo de atuação na preservação dos alimentos é o dos antioxidantes. Os sulfitos podem estar implicados em outras ações, sendo uma delas a prevenção de reações enzimáticas indesejáveis em bebidas / alimentos.3,7-9 Neste ponto, é interessante discutir os dados de toxicidade para considerar que nem todos os antioxidantes são inócuos, mas os aditivos alimentares nas doses utilizadas na atualidade podem ser considerados seguros, embora as pesquisas prossigam.10

Em 1958 o Federal Food, Drug, and Cosmetic Act responsável na ocasião pela regulamentação dos preservativos e aditivos alimentares considerou os sulfitos como seguros, recebendo a sigla GRAS (Generally Recognized As Safe).

Em 1973 foi descrita pela primeira vez uma possível correlação entre sulfitos e asma em uma criança que apresentava crises de asma após a ingestão de frutas secas. Kochen formulou a hipótese de asma desencadeada pela liberação de dióxido de enxofre (SO2) quando da abertura da embalagem, que estava hermeticamente fechada.11 Em 1976 Prenner e Stevens12 descreveram o primeiro caso de anafilaxia devido à ingestão de bissulfito sódico.

Em 1982 o FDA iniciou uma reavaliação do status GRAS dos sulfitos após a notificação de numerosas manifestações de hipersensibilidade relacionadas a estes compostos. Em 1985 a FASEB (Federation of American Societies for Experimental Biology) examinou a ligação entre sulfitos e a dispneia, a urticária e o choque anafilático, concluindo que os sulfitos eram seguros para a maioria da população, sendo, entretanto, de imprevisível gravidade para asmáticos e hipersensíveis a estes preservativos. Em julho de 1986 o FDA proibiu o uso de conservantes à base de sulfitos em frutas e vegetais frescos após a morte de 13 pacientes com asma. Esta decisão era aguardada após cerca de 500 casos relatados ao FDA, sendo que destes, 40% eram reações graves e ligadas a frutas e vegetais frescos enquanto que as 60% restantes a batatas, frutas secas, camarão e vinho.13

Considerando a necessidade de constante aperfeiçoamento das ações de controle sanitário na área de alimentos, visando proteção à saúde da população, tornou-se indispensável o estabelecimento de regulamentos técnicos sobre aditivos em alimentos com vistas a minimizar os riscos à saúde humana. Foram estabelecidas inicialmente pelo FDA, pela Comunidade Econômica Européia (EEC),10 no Brasil pela atual ANVISA, e mais recentemente pelo Mercosul, certas normas sobre os sulfitos, que vigoram até hoje:14

  1. Proibiu-se o uso de sulfitos para a manutenção da cor e consistência de frutas e vegetais crus, e em alimentos reconhecidos como fonte de vitamina B1, pois os sulfitos inativam a tiamina;
  2. Obrigaram os fabricantes de alimentos e bebidas a incluir nos rótulos de seus produtos a presença de sulfitos quando de concentrações iguais ou superiores a 10 ppm (ppm de SO2 = miligramas de sulfito por quilograma de alimento). Infelizmente concentrações menores que 10 ppm estão isentas desta obrigação, embora sejam capazes de desencadear crises de asma (Figura 1);
  3. Os preservativos que contêm sulfitos são proibidos também nas carnes, pois são capazes de restaurar e manter a cor vermelha, dando o falso aspecto de “carne fresca”. Sua utilização na carne vermelha é também contraindicada por ser uma fonte de tiamina. No Reino Unido são permitidos em linguiças e hambúrgueres, respeitando-se um limite de 450 ppm. No Canadá os sulfitos são permitidos em aves domésticas.

 

Tabela 1 – Sinônimos de Sulfitos

Existem oito nomes pelos quais os sulfitos são encontrados como conservantes (Tabela 1): dióxido sulfúrico (SO2), sulfito sódico (Na2SO3), bissulfito sódico (NaHSO3), bissulfito de potássio (KHSO3), metabissulfito sódico (Na2S2O5), metabissulfito de potássio (K2S2O5), bissulfito de cálcio e sulfito ácido de cálcio. Os sulfitos, bissulfitos e metabissulfitos são formas químicas secas do gás dióxido sulfúrico.

 

 

 

 

Patogênese

A reação adversa mais comum ao SO2 e a outros sulfitos  no homem é a broncoconstrição e o broncospasmo, particularmente em um subgrupo de Asmáticos Sensíveis aos Sulfitos (ASS), geralmente com asma severa. Cerca de 30% das reações são observadas em não asmáticos.  Geralmente os pacientes com sintomas respiratórios ao poluente aéreo dióxido de enxofre são potencialmente mais suscetíveis aos sulfitos. Outras manifestações relatadas incluem rinite,15 anafilaxia,16 urticária,17 angioedema, rubor, hipotensão, náuseas, diarreia e parestesias.18

O mecanismo pelo qual os sulfitos provocam a broncoconstrição ainda é controverso. Em certos indivíduos com ASS, concentrações menores do que 1 ppm de SO2 são capazes de determinar importantes quedas do VEF1 (Volume Expiratório Forçado no primeiro segundo).19 Em indivíduos com asma, a hipersensibilidade induzida pelo SO2 parece ser mediada via receptores subepiteliais colinérgicos aferentes presentes na árvore brônquica.20,21

 

 

 

 

 

 

A broncoconstrição ocorre com maior frequência após a inalação/aspiração de SO2 do que após a sua ingestão, tanto em indivíduos com asma como em não asmáticos.  O broncospasmo parece estar relacionado à inalação do SO2 liberado na boca ou no estômago. É possível que a inalação de SO2 possa ocorrer imediatamente após episódios de eructação. A quantidade de SO2 gerada pelos sulfitos em dissolução depende do pH e da temperatura. O ambiente quente e ácido da boca e do estômago favorece esta produção (Figura 2). Em condições ácidas (saliva e suco gástrico) e à temperatura corporal os sulfitos são prontamente convertidos em ácido sulfuroso e dióxido de enxofre. O mecanismo “seletivo”  desencadeante pode estar relacionado ao padrão respiratório durante a mastigação, deglutição ou eructação, em conjunção com o grau de hiper-responsividade brônquica do paciente.22 As reações aos sulfitos são doses dependentes e ocorrem rapidamente em segundos até 30 minutos após a inalação, uso parenteral e ingestão.23 No conteúdo gástrico,  Allen e Delohery24 detectaram concentrações de 4–50 ppm em cinco indivíduos após teste de provocação oral com 25 ou 50 mg de metabissulfito.

Na boca, a utilização de colutório contendo mais de 100 mg de metabissulfito sódico (MBS) em 30 ml de solução de ácido cítrico, através de bochechos e gargarejos, resultou em queda de > 20% do VEF1 em 9 de 15 pacientes com asma. O mesmo procedimento efetuado nos que reagiram inicialmente foi repetido em uma segunda etapa, sem que se permitisse aos pacientes respirar (apneia) durante o procedimento de 'provocação'. Nenhum apresentou, desta feita, queda no VEF1.24 

Outra fonte ocorre quando da abertura de embalagens de alimentos que contêm sulfitos com desprendimento gasoso da substância. Werth25 relatou o caso de um paciente que apresentara broncospasmo após a inalação de gás depois da abertura de uma embalagem contendo damasco seco. Este mesmo indivíduo, entretanto, não apresentava nenhuma reação quando de teste oral de provocação com 50 mg de MBS.

Freedman26 avaliou 272 pacientes com asma, tendo relatado broncoconstrição em 30 (11%) após ingestão de suco de laranja contendo na solução o SO2. Testes de provocação foram efetuados em 14 destes, utilizando uma única dose de 25 mg de MBS (100 ppm em solução ácida). Em oito pacientes ocorreu queda de no mínimo 12% do VEF1 (média 37%)  entre 2 e 25 minutos (média 5 m). Nesta publicação26 há também o relato de que em um copo com uma solução de 70 ppm de SO2 em água, o espaço de ar 3 cm acima da superfície líquida, contém 1 ppm de SO2 à temperatura ambiente. Tal concentração é capaz de determinar broncoconstrição em alguns pacientes com asma.19

Conforme relatado por Nair et al. (2003), o FDA analisou 767 notificações de reações adversas atribuídas à ingestão de alimentos tratados com sulfito. A maioria das reações ocorreu em asmáticos dependentes de corticoides, e muitos com insuficiência respiratória ou anafilaxia. A FDA analisou 22 mortes supostamente associadas à ingestão de sulfitos e constatou que em nove casos apresentavam alta probabilidade de associação com a ingestão de sulfito em pacientes com asma grave.27

As reações por sulfitos, embora mimetizem reações do tipo alérgico, não parecem mediadas por anticorpos.28-30 Entretanto, Stevenson e Simon31 identificaram anticorpos reagínicos contra o metabissulfito de potássio, através de testes cutâneos ou liberação de histamina leucocitária em 24 pacientes. O aquecimento do soro a 56ºC durante 30 minutos suprimia a atividade sensibilizante cutânea, o que apoiaria a tese de que o anticorpo implicado é  IgE. Entretanto, o sulfito é uma molécula excessivamente pequena para atuar como um antígeno completo. São necessários mais estudos para demonstrar a hipótese de que o sulfito possa ser considerado como um hapteno, e que atue como tal. O conceito que predomina na atualidade é aquele causado pela irritação do trato respiratório e o pH como determinantes da resposta asmática. Os sulfitos podem estimular o sistema parassimpático e provocam broncoconstrição colinérgica dependente, sendo particularmente proeminente em indivíduos com baixa atividade da enzima Sulfito Oxidase (SOX).10 O Painel de reavaliação de segurança dos aditivos de alimentos da European Food Safety Authority (EFSA) e Additives and Nutrient Sources (ANS) de 2014 concluiu que: a histamina e outros mediadores bioativos podem ser liberados através de mecanismos não mediados por IgE; a síntese aumentada de prostaglandinas também pode produzir broncoconstrição e além disso, em modelos experimentais, os sulfitos podem contribuir para a persistência dos sintomas de asma crônica e aumentar a sensibilização alérgica e a inflamação das vias aéreas.10

A hipersensibilidade aos sulfitos na asma pode ser mediada via reflexos colinérgicos e também causada por níveis elevados de mediadores neuropeptídicos. Bellofiore et al.32 descreveram um possível mecanismo para o desencadeamento do broncospasmo relacionado à inalação do MBS, acreditando-se decorrer de um reflexo colinérgico e liberação de taquicininas por terminações nervosas sensitivas. As taquicininas são potentes broncoconstritores que sofrem clivagem e inativação nas vias aéreas pela enzima Endopeptidase Neutra (NEP). Para investigar o papel das taquicininas nas vias aéreas em resposta ao MBS, testaram a ação do Thiorphan (1,25 mg), substância que inibe os efeitos da NEP. Os autores avaliaram nove indivíduos não atópicos e não asmáticos, através de testes de provocação por inalação com MBS, e demonstraram que a inibição da NEP em normais aumentava o broncospasmo induzido pelo MBS.32

Durante o metabolismo de qualquer aminoácido que contenha enxofre ocorre a geração de sulfito. Na (Figura 3) é sumarizada a via metabólica endógena da produção intracelular do sulfito. O sulfito é oxidado in vivo para sulfato, através de rápida reação catalisada pela enzima sulfito oxidase, localizada no espaço intermembranoso mitocondrial. Esta enzima  tem sido bem caracterizada como um dímero, com peso molecular de 122.000 dáltons, e dependente de um cofator molibdênio. A concentração celular dos sulfitos é muito pequena para ser medida. Acredita-se que a sua produção endógena seja de aproximadamente 1.000 mg/dia,  completamente oxidada pela enzima sulfito oxidase. Esta enzima, ubíqua, está largamente distribuída nos tecidos de mamíferos, apresentando maior atividade no fígado, coração e rins.33 O fígado é a sua principal fonte, porém, em estudos animais,34 sua atividade pôde ser detectada no epitélio das grandes vias aéreas, ainda que em menor intensidade do que no fígado.

Supõe-se que alguns pacientes asmáticos com deficiência da enzima sulfito oxidase, embora capazes de oxidar sua produção endógena de sulfitos, não conseguem metabolizar sobrecargas de sulfito no ar, nos alimentos e nos produtos alimentícios.35

Simon4 descreveu uma diminuição da atividade da enzima sulfito oxidase em culturas de fibroblastos obtidos através de biópsias de pele de seis pacientes sensíveis à substância. Não existem, entretanto, estudos com uma amostra maior de pacientes com ASS, ou com um grupo controle, que corrobore esta teoria. A deficiência da SOX é uma doença autossômica recessiva muito rara, resultando em anormalidades neurológicas e inclusive morte.36 O gene humano já foi clonado e as mutações resultantes dos alelos anormais identificados.36,37 Não há relato de estudos genéticos específicos em indivíduos com asma por sulfitos. Acredita-se que se um indivíduo apresenta uma deficiência parcial da enzima SOX, consequentemente menor capacidade para metabolizar os sulfitos ingeridos, associada a uma maior sensibilidade colinérgica respiratória, o desencadeamento de broncospasmo poderia ser hipoteticamente explicado pela soma destes dois fatores.

Os sulfitos são utilizados pela indústria farmacêutica devido as suas propriedades antioxidantes e pelo seu poder antibacteriano e antifúngico. Sua presença é encontrada em aminas pressoras (dopamina, metaraminol,   noradrenalina), aminossalicilatos (mesalamina), analgésicos (meperidina), anestésicos locais (lidocaína, procaína), antiarrítmicos (procainamida, lidocaína), antibióticos (gentamicina, amicacina, tobramicina),  broncodilatadores (catecolaminas, terbutalina injetável), colutórios (tintura de malva), contrastes,  soluções tópicas (hidroquinona), soluções de nutrição parenteral e diálise etc. 

Vally e Misso38 em uma revisão relataram que a exposição aos sulfitos decorre principalmente do consumo de alimentos e bebidas que contêm esses aditivos alimentares; no entanto, a exposição também pode ocorrer por meio do uso de produtos farmacêuticos, bem como em ambientes ocupacionais. A The Agency for Toxic Substances and Disease Registry (ATSDR) já em 1998 mencionava que os dados disponíveis indicavam que asmáticos sensíveis podem responder a concentrações de dióxido de enxofre tão baixas quanto 0,1 ppm no ar.39

Dentre os medicamentos deve ser ressaltada a sua utilização em anestésicos, sendo o bissulfito sódico ou o metabissulfito sódico encontrados em todos os tubetes de anestésico local de uso odontológico, que contêm vasoconstritores (adrenalina, levonordefrina). As concentrações variam de 0,15 a 2,0 mg. Huang e Fraser40 descreveram reações de hipersensibilidade aos sulfitos em concentrações de 0,6 a 0,9 mg, sendo estas quantidades facilmente alcançadas com injeções de 1–2 ml de anestésico local. Estes autores acreditam que estas quantidades de sulfitos nos anestésicos de uso odontológico constituem séria ameaça aos pacientes asmáticos. Por via subcutânea, entretanto, um estudo avaliou que doses de metabissulfito de até 10 vezes a quantidade geralmente encontrada em preparações de alguns anestésicos locais não causaram sintomas em um grupo de pacientes asmáticos sensíveis ao sulfito.41

Diagnóstico

O diagnóstico da asma por sulfitos depende de testes de provocação principalmente quando se deseja esclarecer se existe sensibilidade a um ou múltiplos alimentos ou a outros aditivos como o glutamato monossódico, a tartrazina, os benzoatos e os parabenos, que raramente provocam a asma. Os sulfitos são administrados sob a forma de cápsulas de  metabissulfito de potássio ou sob a forma de solução, em meio neutro ou ácido (ácido cítrico, suco de limão).42 Eles são administrados em doses crescentes, de 1 mg a 200 mg, com uma tomada a cada 30 minutos ou a cada hora. Certos autores recomendam iniciar o teste com cápsulas e se o teste for negativo passar para a solução. Os efeitos são avaliados pela medida do VEF1 (Figura 4). O teste duplo-cego também pode ser útil (Tabelas 2 e 3). Os testes cutâneos com solução de sulfitos utilizam duas concentrações, uma fraca de 1 mg/ml e outra forte de 10 mg/ml. Doses maiores de 10 mg causam intolerância local e devem ser evitadas. Os testes cutâneos são geralmente negativos, sendo que um teste cutâneo positivo nem sempre se correlaciona com um teste de provocação positivo. Por segurança o teste deve ser efetuado com o paciente em estado estável, de preferência em um ambiente onde os pacientes possam ser observados durante um período de tempo após teste por pessoal habilitado para tratar eventual reação de broncospasmo.

Tabela 2 – Teste de Provocação com o Metabissulfito de Potássio Através de Cápsulas ou Solução Oral Neutra. (Adaptado da Referência 43)

 

Tabela 3 – Teste de Provocação com o Metabissulfito de Potássio Utilizando Solução Oral Ácida

Em uma amostra de 203 pacientes adultos com asma, sendo 83 dependentes de corticoides, Bush et al.44 encontraram uma resposta positiva ao teste de provocação oral com sulfitos em aproximadamente 3,9% dos pacientes, sendo que os dependentes de corticoide se encontravam sob maior risco.

Uma característica primordial da asma desencadeada por SO2 é a rapidez do início dos sintomas, geralmente dentro de alguns segundos a dois minutos. Embora este curso de tempo possa ocorrer com alergias alimentares, um intervalo maior de 30 minutos entre a ingestão e o início dos sintomas excluiria o SO2 como a causa.23

Alguns cuidados a serem seguidos por pacientes asmáticos sensíveis aos sulfitos incluem:

Verificar sempre na embalagem do produto a presença ou não da substância;

Evitar comprar alimentos e bebidas que notoriamente contenham sulfitos como frutas secas, vegetais enlatados, vinhos etc.  (Tabela 4);

Se pretender comer batatas solicitar batata assada, evitando as fritas, chips e palha, ou qualquer prato que utilize batatas previamente descascadas;

Sempre que comer fora levar spray de ß2-agonista. Se já tiver no passado apresentado reação alérgica cutânea urticariforme ou simples prurido, ter sempre consigo anti-histamínico ou mesmo adrenalina (Epipen) ** para se autoadministrar. Estima-se que o consumo de alimentos preparados em casa leva à ingestão de apenas 2 a 3 mg / dia de sulfito. Os bebedores de cerveja e especialmente de vinho podem adicionar 5, 10 ou até mais mg / ~30 ml. Os alimentos preparados em restaurantes podem conter de 100 a 400 mg de sulfitos (não incluídos – cerveja e vinho).4

Os pacientes asmáticos sensíveis aos sulfitos necessitam, em sua grande maioria, da utilização de corticoides por longo prazo. A evolução da doença é muito semelhante à da asma por aspirina. Os sintomas são perenes, severos e agravados pela ingestão de sulfitos, havendo em muitos casos a associação com a rinossinusite. A cessação da ingestão de sulfitos evita acidentes mais graves mas não modifica o curso evolutivo da doença.

Tabela 4 — Alimentos que Podem Apresentar Sulfitos (Lista Parcial)

 

** Adrenalina Epipen® – deve ser salientado >> a presença de um sulfito neste produto não deve impedir a administração do fármaco para o tratamento de situações alérgicas graves ou outras situações de emergência, mesmo que o paciente seja sensível ao sulfito.

 

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Última Atualização: - 11/09/2021