Objetivos

Aliviar os sintomas, controlar a asma, prevenir as exacerbações da aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA) e a sua progressão com a finalidade de reduzir a carga antigênica e impedir o dano irreversível pulmonar devido às bronquiectasias e à fibrose pulmonar.

Controle

O monitoramento de resposta ao tratamento é efetuado através de revisão clínica, dosagem da IgE total, radiografia de tórax e espirometria após 8 semanas de tratamento.¹ Uma resposta considerada positiva ao tatamento se traduz por melhora clinicorradiológica e redução ≥ 20% na IgE total.² Após a conclusão do tratamento, a dosagem da IgE total deve ser feita regularmente a cada três meses para se identificar o risco de futura exacerbação. Se houver piora clínica ou radiológica junto à elevação da IgE ≥50% a exacerbação da ABPA é bastante prezumível.^3,4

Estratégia

O tratamento da ABPA se baseia em dois pilares: o controle de inflamação e a redução da colonização fúngica. Para o controle inflamatório, são utilizados agentes anti-inflamatórios, como os corticoides ou medicamentos biológicos que agem na resposta imune Tipo 2. Já para combater a presença do fungo nas vias aéreas, são empregados agentes antifúngicos.

A monoterapia com prednisolona oral ou itraconazol é p. ex., a recomendação para o tratamento da ABPA aguda (recém-diagnosticada ou exacerbação), sendo, entretanto, os corticoides orais o tratamento de ação mais rápido para a ABPA aguda, com a combinação de prednisolona e itraconazol apenas para o tratamento de exacerbações recorrentes da ABPA.

O tratamento da ABPA varia, portanto, conforme a gravidade, controle da asma e presença de bronquiectasia.

● Sem bronquiectasia e asma controlada: apenas otimização do tratamento da asma,⁵ sem corticoides ou azóis.

● Casos recém-diagnosticados ou exacerbações: prednisolona oral ou itraconazol oral por 4 meses.

• Prednisolona: preferida quando há contraindicação a azóis.

• Itraconazol: preferido quando há risco de efeitos adversos dos corticoides.

• Combinação por 2 semanas pode acelerar melhora; uso combinado por 4 meses só é indicado em exacerbações recorrentes com bronquiectasia extensa ou eosinofilia ≥1.000 células mm³.⁶

● Alternativas: voriconazol se intolerância ou resistência ao itraconazol, e posaconazol,¹ isavuconazol ou biológicos apenas quando as opções anteriores não forem viáveis.

Medicamentos Disponíveis para o Tratamento da ABPA:¹

Corticoides Sistêmicos

Prednisolona: 0,5 mg·kg−1·dia−1 por 2 semanas, seguido de 0,5 mg·kg−1·dia−1 em dias alternados por 8 semanas; depois, reduzir em 5 mg a cada 2 semanas e descontinuar ao longo de 3 a 5 meses.

ou

0,5, 0,25 e 0,125 mg·kg−1·dia−1, por 4 semanas cada; depois, reduzir gradualmente em 5 mg a cada 2 semanas até a descontinuação.

Deflazacort: 0,75 mg·kg−1·dia−1 por 4 semanas; diminuir pela metade a cada 4 semanas pelos próximos 2 meses; depois reduzir em 6 mg a cada 2 semanas e descontinuar até completar 4 meses.

Antifúngicos:

Itraconazol cápsula: 400 mg·dia−1 em duas doses divididas por 4 meses; dose máxima de 600 mg·dia−1; deve ser administrado com as refeições para melhorar a absorção.

Voriconazol comprimidos: 400 mg·dia−1 em duas doses divididas; dose máxima de 600 mg·dia−1; deve ser administrado com o estômago vazio.

Posaconazol Suspensão oral: 800 mg·dia−1 (suspensão oral) em duas doses divididas.

Posaconazol (comprimido de liberação retardada): 300 mg uma vez ao dia.

Isavuconazol: 200 mg·dia−1 uma vez ao dia; sem relação com a ingestão alimentar.

Anfotericina B desoxicolato nebulizada: 10 mg duas vezes ao dia, quatro a seis vezes por semana.

Anfotericina B lipossomal nebulizada: 25–50 mg, duas a três vezes por semana.

Agentes Biológicos

Omalizumabe: A dose é baseada no peso corporal e nos valores séricos de IgE total, não excedendo 375 mg por injeção subcutânea duas vezes ao mês. Aprovado para crianças com idade ≥6 anos.

Mepolizumabe: 100 mg, por via subcutânea, mensalmente por 6 meses – Aprovado para crianças com idade ≥6 anos na dose de 40 mg a cada quatro semanas.

Benralizumabe: Injeção de 30 mg por via subcutânea, a cada 4 semanas por três doses e a cada 8 semanas por ≥4 meses.

Dupilumabe: Injeção por via subcutânea de 600 mg, seguida de 300 mg a cada 2 semanas por ≥6 meses

Tezepelumabe: Injeção por via subcutânea de 210 mg, a cada 4 semanas por ≥4 meses

Os corticoides inalatórios (CIs) são úteis para o controle da asma e podem ser utilizados normalmente para seu tratamento, visando reduzir a inflamação das vias aéreas, em associação aos broncodilatadores LABA (Long-acting-beta2 agonist), como tratamento de manutenção/alívio, com o objetivo de reduzir riscos futuros como a ocorrência de episódios de exacerbação. No entanto, o uso exclusivo de doses elevadas de CIs não é suficiente para alcançar o controle imunológico da ABPA nem para diminuir as suas exacerbações ao serem utilizados como tratamento para ABPA.^7-9

O uso do itraconazol em pacientes com ABPA é capaz de reduzir a dose de corticoide oral (CO) e melhorar o controle da asma, reduzindo o grau de colonização fúngica.^10-12 Preconiza-se um ciclo de 16 semanas (para evitar a indução de resistência ao azol) na dose de 200 mg PO a cada 12 h, com monitorização da função hepática rigorosa e da suprarrenal.¹⁰ O tratamento com o itraconazol reduz os títulos de anticorpos contra o Aspergillus e a eosinofilia, quando comparado ao placebo, reduz a IgE, reduz os infiltrados ao RX e melhora a tolerância ao exercício.

O voriconazol tem sido utilizado no tratamento da ABPA com resultados terapêuticos muito satisfatórios.^13-15 A dose preconizada é de 200 mg, duas vezes ao dia por seis meses. Considerar seu uso no caso da falência do tratamento com itraconazol ou intolerância.¹⁶ As enzimas hepáticas devem ser monitoradas com cautela, em face dos efeitos inibitórios no citocromo P450 e das interações medicamentosas. Outra alternativa, o posaconazol (800 mg/dia), proporciona melhora clínica com redução na necessidade de CO, favorece o controle da asma e diminuição dos níveis de IgE.¹⁷

O isavuconazol é um novo azol aprovado para tratamento primário da aspergilose pulmonar invasiva. O primeiro relato do uso de isavuconazol para o tratamento de ABPA ocorreu em paciente adulto com asma e insucesso no tratamento com corticoides, itraconazol e voriconazol.¹⁸ O paciente tolerou bem o isavuconazol, teve melhora sintomática acentuada e demonstrou relação VEF₁/CVF normal pela primeira vez em 7 anos após o diagnóstico de ABPA. O tratamento com isavuconazol é geralmente seguro e bem tolerado, entretanto, não se dispõe ainda de estudos na ABPA com isavuconazol em larga escala.

A utilização do omalizumabe, um anticorpo monoclonal IgG1 humanizado derivado de DNA recombinante contra IgE, foi inicialmente avaliada por Tillie-Leblond et al.¹⁹ que realizaram um estudo de braço único durante um ano em 16 casos com ABPA, quando obtiveram redução significativa da taxa de exacerbação e da necessidade de corticoides sistêmicos. Voskamp et al.²⁰ realizaram um estudo randomizado, duplo-cego, placebo controlado, de quatro meses de duração. Após um período de washout, treze pacientes com asma e ABPA foram identificados e receberam 375 mg de omalizumabe a cada 2 semanas por 4 meses. Quando comparado ao grupo placebo as exacerbações de ABPA ocorreram em menor frequência durante o tratamento com omalizumabe – 2 vs. 12 eventos. A fração exalada do óxido nítrico (FeNO) teve queda de 30,5 para 17,1 ppb após o tratamento com o fármaco, mas sem repercussão na função pulmonar. Atualmente a dose preconizada é baseada no peso corporal e nos valores séricos de IgE total, não excedendo 375 mg por injeção subcutânea duas vezes por mês, para pacientes refratários ou intolerantes à primeira linha de tratamento.

Os biológicos que atuam na inflamação Tipo 2 alta, da mesma forma que o omalizumabe, devem ser reservados para pacientes com contraindicações aos corticoides e tiazólicos, falta de resposta ao tratamento de primeira linha ou para aqueles com asma mal controlada.²¹

A maioria das evidências sobre biológicos na ABPA está relacionada ao omalizumabe. A administração de omalizumabe para seu tratamento tem demonstrado melhora significativa nos sintomas, redução das exacerbações da asma e das hospitalizações, além de promover a melhora da função respiratória e permitir a redução da necessidade de CO, sendo bem tolerado. ^22,23

A maioria dos pacientes com ABPA apresenta níveis basais de IgE superiores a 1.000 UI/mL, frequentemente ultrapassando o limite da faixa de medição disponível nas tabelas de dosagem. Consequentemente, os parâmetros atuais para o cálculo da dose de omalizumabe muitas vezes se mostram insuficientes na prática clínica, resultando em uma dosagem subótima devido aos níveis significativamente elevados de IgE, característicos dessa condição. No entanto, um estudo randomizado e controlado por placebo demonstrou que, apesar dos altos níveis de IgE em pacientes com ABPA, a dose de rotina de omalizumabe (375 mg a cada 2 semanas como injeção subcutânea) pode ser suficiente para provocar benefícios clínicos e imunológicos nesses pacientes.²⁰

Outros ensaios clínicos avaliaram a eficácia dos biológicos mepolizumabe, benralizumabe, dupilumabe e tezepelumabe em pacientes com asma grave e ABPA e evidenciaram a característica propriedade de agente poupador de CO, assim como a redução nas exacerbações da asma e hospitalizações.^4,24-29 Apesar dos resultados promissores, o uso desses medicamentos na ABPA ainda é considerado off-label, devido à ausência de ensaios clínicos randomizados que sustentem sua indicação formal.³

Tomomatsu et al.³⁰ analisaram 29 casos de asma complicada por ABPA e constataram que o tratamento com anti-IL-5/IL-5Rα – mepolizumabe ou benralizumabe reduziu significativamente a taxa de exacerbação e a dose de CO, proporcionando melhora na função respiratória. Um dado adicional importante se refere à melhora na redução dos tampões de muco após o tratamento que foi alcançada em 76% dos tratados com mepolizumabe e em todos os pacientes tratados com benralizumabe.³⁰

Um estudo analisando dados administrativos de pacientes com ABPA entre 2016 e 2022, observou que o número de prescrições de medicamentos biológicos mais que dobrou, enquanto as prescrições de antifúngicos e corticoides apresentaram redução.³¹ Esses resultados ressaltam a necessidade de estudos comparativos de eficácia entre os biológicos e os tratamentos-padrão para ABPA.

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