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Asma Brônquica

Asma Severa em Adultos

A maioria dos pacientes com asma se enquadra no tipo leve ou de fácil controle, sendo que, uma pequena parcela apresenta asma severa, que dependendo da definição adotada, oscila entre 5-10%. Este menor percentual, entretanto, é o responsável por grande parte da morbidade, mortalidade e hospitalizações devido a exacerbações e pelos maiores gastos do tratamento da doença. Sullivan et al. avaliaram as consequências da asma grave ou de difícil tratamento e constataram que os custos para pacientes com asma malcontrolada foram mais do que o dobro dos pacientes com asma controlada.1 Ao contrário dos pacientes com asma leve e moderada, facilmente controlados com corticoides por inalação (CI) e broncodilatadores β2-agonistas, aqueles com asma severa constituem um grupo em que a doença se manifesta de uma forma de difícil controle, às vezes refratária, apesar de doses máximas da terapêutica empregada por inalação.

O Guideline da GINA de 20172 já enfatizava a importância de se distinguir entre a asma severa e a asma malcontrolada, pois esta é uma causa muito mais frequente para os sintomas persistentes e exacerbações, e pode ser melhorada com mais facilidade.

Inicialmente, torna-se necessário compreender as definições de asma de difícil tratamento e asma grave, com o conceito de asma malcontrolada.

Asma malcontrolada pode ocorrer em decorrência de pelo menos uma das seguintes situações:3

  • controle inadequado dos sintomas: sintomas recorrentes, uso de medicação de alívio frequente, limitação das atividades pela asma, despertar noturno
  • exacerbações frequentes e severas: dois ou mais ciclos curtos de corticoide oral (CO) no ano anterior
  • exacerbações graves: pelo menos uma hospitalização, internação em UTI ou ventilação mecânica no ano anterior
  • asma controlada que piora com a redução de altas doses de CI ou corticoide sistêmico (ou drogas biológicas)

Asma de difícil tratamento - é a asma que não é controlada apesar do tratamento segundo as normas do Guideline GINA4 Etapas 4 ou 5 (p.ex. doses média ou alta de CI com um segundo medicamento para controle; CO como manutenção) ou requer tal tratamento para manter um bom controle dos sintomas e reduzir o risco de exacerbações. Não tem a conotação de que seja um "paciente difícil". Em muitos casos, a asma pode parecer difícil de tratar devido a vários fatores modificáveis, como a manipulação incorreta do dispositivo de inalação, a má aderência ao tratamento, dependência ao tabaco e ao diagnóstico errôneo da asma, com sintomas devido a condições como rinossinusite, refluxo gastresofágico, obesidade e apneia do sono.5

A asma severa - é um subconjunto da asma de difícil tratamento. Isso significa que a asma não é controlada apesar da adesão a terapêutica máxima otimizada e o estrito cumprimento ao tratamento de fatores contribuintes, ou que piora quando o tratamento com altas doses é reduzido. Atualmente, portanto, a asma grave é um rótulo retrospectivo. Às vezes é chamada de asma refratária grave, uma vez que é definida por ser relativamente refratária à terapêutica inalatória com doses altas. No entanto, com o advento das drogas biológicas, a palavra "refratária" não é muito apropriada. A asma não é classificada como grave se melhora acentuadamente quando fatores contribuintes, como técnica de inalação e aderência ao tratamento são adicionados.5

Outras patologias que causam dispneia (Tabela 1) devem ser afastadas e deve ser assegurada a certeza de que o paciente observa regularmente o tratamento proposto, fazendo uso de forma correta dos dispositivos de inalação.

Tabela 1 - Doenças que Causam Dispneia e Devem Ser Descartadas Para o Diagnóstico de Certeza da Asma Severa

Na atualidade essencialmente para se diagnosticar um paciente com a asma severa, este necessita estar enquadrado na classificação GINA nas Etapas 4 ou 5. São pacientes que apesar de fazerem uso de vários medicamentos para a asma necessitaram de pelo menos dois cursos de corticoides por via oral no ano, apresentaram uma exacerbação que pode ter necessitado de internação hospitalar e o seu volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1) é inferior a 80% do previsto. Alguns parâmetros necessitam de ser confirmados e outros excluídos. (Figura 1)

Figura 1 - Diagnóstico da Asma Severa e Malcontrolada - Atenção Primária

DIAGNÓSTICO DA ASMA SEVERA
PACIENTE COM ASMA MALCONTROLADA - GINA ETAPA 4
CONFIRMAR
  • O diagnóstico de asma
  • A técnica correta da utilização do inalador
  • A aderência ao tratamento
  • O tratamento correto das comorbidades
EXCLUIR
  • Comorbidades / condições que podem mimetizar a asma severa
  • Exposição persistente a alérgenos
  • Drogas que agravam a asma (aspirina, ß-bloqueador)
  • Fatores agravantes da asma
 

O National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI) e a Organização Mundial da Saúde (OMS), na versão atualizada em 2017 do Global Initiative for Asthma,2 definem pacientes com asma severa quando apresentam provas de função pulmonar alteradas, fazem uso de corticoides por via oral para manter o controle da doença ou se necessitam de doses moderadas de corticoides por inalação associadas ao uso contínuo de broncodilatadores β2-adrenérgicos de longa ação, brometo de tiotrópio ou drogas anti-IgE ou anti-IL-5. Cerca de 23-49% de pacientes com asma severa desenvolvem persistente limitação ao fluxo aéreo das vias aéreas, apesar do uso apropriado dos medicamentos utilizados e da ausência de outros fatores de risco, como o tabagismo e insultos ambientais.6 Fatores de risco potenciais para o declínio do VEF1 na asma incluem além da hiper-responsividade brônquica, broncoconstrição irreversível e inflamação brônquica eosinofílica refratária. A asma-fatal e a asma quase-fatal representam a mais grave condição da evolução da asma severa e são responsáveis por alta morbidade e mortalidade.  

A asma malcontrolada é debilitante e potencialmente fatal com pacientes com exacerbações frequentes e limitações significativas na função pulmonar e qualidade de vida. A asma malcontrolada tem um risco oito vezes maior de mortalidade do que asma grave. Avaliar a aderência e a técnica correta do uso do inalador é decisivo, uma vez que problemas como estes representam 50 a 80% dos casos de asma malcontrolada.7

A asma severa não se apresenta de forma homogênea, como a asma atópica, sendo subdividida em diferentes fenótipos que se baseiam em fatores clínicos e etiológicos, fisiológicos ou fisiopatológicos. Esta divisão em subtipos auxilia na orientação da terapêutica, desenvolvendo alvos mais específicos para o tratamento. Entretanto, pouco se sabe por que pacientes acometidos com asma severa não respondem bem à terapêutica. Apresentam alta prevalência de comorbidades e associação a vários fatores desencadeantes e agravantes.8

Brinke et at.9 demonstraram que as exacerbações frequentes são invariavelmente associadas a um ou mais fatores adicionais que não a própria asma (Figura 2).

 

Asma de Difícil Tratamento/Severa – Fatores Etiológicos, Comorbidades e Fatores Agravantes

Infecções respiratórias recorrentes
Os vírus são os principais responsáveis pela indução das exacerbações da asma. Vários estudos têm demonstrado aumento da hiper-responsividade brônquica (HRB) após infecções respiratórias. Infecções experimentais em humanos com rinovírus (RV) aumentam a HRB a estímulos não-específicos por mais de quatro semanas após a infecção em pacientes alérgicos.10 Disfunção de receptores β2-adrenérgicos pode também ocorrer por mediação viral.11 Alterações do tono muscular podem estar relacionadas à perda de substâncias protetoras expressas ou produzidas pelo epitélio infectado, como o fator relaxante derivado do epitélio (EpDIF) e a endopeptidase neutra (NEP), uma enzima que degrada neuropeptídios.12

Existem evidências que sugerem um papel das bactérias atípicas (C. pneumoniae e M. pneumoniae) tanto no estado crônico-estável da doença, como nas suas exacerbações.13 Também tem sido proposto que a infecção pela Chlamydia pneumoniae possa inibir a apoptose das células epiteliais e desta forma elevar o potencial de sobrevivência dos patógenos nas células epiteliais infectadas mantendo a asma severa.14

Sinusite crônica
A asma e a rinite alérgica frequentemente coexistem. Cerca de 58% dos pacientes com rinite apresentam asma. A rinite alérgica é um fator de risco para o desenvolvimento da asma e a torna mais severa. Em função da obstrução nasal, o paciente com asma respira pela boca e a perda da função de filtração nasal determina maior inalação de alérgenos, que contribui para o aumento da inflamação brônquica.
Em alguns casos, há forte relação de doença inflamatória crônica dos seios paranasais e a asma, particularmente a severa e a refratária. Esta piora da doença está relacionada a três fatores – aos reflexos rinossinobrônquicos,14,15 que alteram a resistência das vias aéreas; ao aumento da resposta inflamatória em pacientes com rinossinusite, implicando a liberação na circulação pela mucosa das vias aéreas superiores de mediadores inflamatórios que influenciariam o trato respiratório baixo; e ao gotejamento pós-nasal, com projeção direta de material inflamatório para o trato respiratório baixo via orofaringe.16

Refluxo ácido gastresofágico (RAGE)
É considerado como um fator desencadeante e agravante da asma mesmo na ausência de sua sintomatologia. Estudos em animais e humanos estabeleceram pelo menos três mecanismos que podem determinar a asma induzida pelo RAGE: tono vagal exacerbado, decorrente da estimulação dos receptores do esôfago inferior pelo refluxo ácido;17 intensificação da hiper-responsividade brônquica (HRB) e microaspiração de ácido, determinando broncoconstrição e edema da mucosa.18,19 A asma por si só pode desencadear um refluxo transitório ou agravar um refluxo preexistente pelo aumento do gradiente de pressão entre o tórax e o abdome, ou pela utilização de broncodilatadores β2-agonistas que podem determinar relaxamento do esfíncter gastresofagiano e atuam também na redução da amplitude de contração da musculatura lisa do corpo do esôfago, sendo dose dependente. A retificação dos diafragmas devido ao air trapping pode modificar o ângulo de His, de agudo para obtuso, determinando tração do esfíncter esofagiano inferior, com perda de sua competência propiciando o refluxo.

Obesidade
Segundo o Centers for Disease Control and Prevention (CDC), entre 2011 e 2014, a prevalência de asma foi de 8,8% entre os adultos, mas foi maior entre os obesos (11,1%) em comparação aos adultos com peso normal (7,1%) e adultos com sobrepeso (7,8%).20 Recentemente reconhecida como fator de risco tanto para a asma como para a sua gravidade, a obesidade pode ser a responsável por fenótipo de asma mais severa, acometendo principalmente as mulheres,21,22 sendo que a perda de peso proporciona melhora no controle da asma.23 Obesos apresentam sintomas mais severos da doença, com sintomas permanentes, maior número de visitas a serviços de emergência, padrão inflamatório neutrofílico, maior falta ao trabalho, estando associada a outras comorbidades agravantes como refluxo gastresofágico, síndrome da apneia obstrutiva do sono (SAOS) e transtornos psicológicos. A inflamação brônquica pode ser provocada pelo aumento da síntese de leptina pelos adipócitos ou pela inflamação sistêmica associada à obesidade com aumento do fator de necrose tumoral alfa (TNF-a).

Síndrome da apneia obstrutiva do sono (SAOS)
A SAOS e a asma noturna são duas entidades distintas sob a mesma classificação de desordens respiratórias do sono. A prevalência da concomitância entre asma e SAOS tem aumentado, nos últimos anos, em decorrência da chamada emergente epidemia da obesidade. No paciente obeso, muitas vezes uma se confunde com a outra, pois apresentam despertares repetitivos, esforço respiratório, mudanças no fluxo oronasal e queda da saturação de oxigênio durante o sono. Nos pacientes com asma, a presença de SAOS parece dificultar o controle da doença, principalmente as exacerbações noturnas. Além disso, podem causar sonolência diurna ou outras alterações neurocognitivas. A SAOS está associada a um tipo de asma mais severa,24 'refratária' e, às vezes, ambas se sobrepõem quanto à presença de obstrução das vias aéreas com inflamação neutrofílica, à obesidade e a outros fatores agravantes para o broncospasmo (refluxo gastresofágico, congestão da nasofaringe e dos seios da face).25 Teodorescu et al. observaram que a SAOS esteve associada a uma chance 3,6 maior de asma malcontrolada.26

Tabagismo
A poluição pela fumaça do cigarro aumenta a frequência e a gravidade de episódios de asma tanto em crianças como em adultos. A fumaça do cigarro contém milhares de substâncias que interferem na função celular e exacerbam a HRB. O remodelamento brônquico é mais intenso em asmáticos que fumam. Embora não haja consenso,27 vários estudos têm apontado uma ação limitada dos corticoides por inalação em pacientes com asma e que fumam.28-31 Estes dados sugerem que os fumantes com asma possam ser resistentes aos efeitos benéficos da terapia anti-inflamatória com corticoides.

Fatores psicogênicos
A asma severa está relacionada a transtornos psicológicos e psiquiátricos, principalmente a depressão. Além da depressão, manifestam ansiedade, pânico, medo e distúrbios de conduta que podem afetar o controle da doença. Estes pacientes apresentam maior número de atendimento de emergência e hospitalizações.32 São pacientes que têm menor percepção da gravidade da doença e menor aderência ao tratamento.

Fatores ambientais
Estão mais relacionados à asma ocupacional. A atopia é menos comum na asma severa, entretanto, quando esta se apresenta torna-se menos dependente à exposição aos alérgenos. Assumem, neste caso, particular importância os fatores ambientais tais como as infecções e a exposição aos poluentes do ar. Uma exceção ocorre com os sensibilizantes ocupacionais dependentes da IgE como, por exemplo, a asma dos moleiros e padeiros (farinhas/grãos). Quando a asma ocupacional é diagnosticada e o indivíduo continua exposto ao agente desencadeante, os sintomas tornam-se mais severos e frequentes, inclusive fora do local de trabalho, podendo ser desencadeada também por outros alérgenos ambientais (fumaça de cigarro, perfumes, dióxido de enxofre). Quando afastado do trabalho, livre da exposição ao agente causal, cerca de 60 a 80% dos trabalhadores sensibilizados continuarão a apresentar sintomas, porém em proporção menor nos que permanecem sob exposição.  

Endócrinos
Entre os adultos, as mulheres de qualquer raça apresentam maior morbidade e mortalidade por asma, respondendo por 75% das internações hospitalares e 65% das visitas a serviços de emergência.33 A piora da asma com aumento na variabilidade do PFE se desenvolve no período de dois a cinco dias que antecede à menstruação e acomete cerca de 30-40% das mulheres,32 tendo Frank34 em 1931 introduzido o conceito de asma pré-menstrual. Na atualidade, acredita-se que este tipo particular de asma ocorra em mulheres que já apresentem certo grau de resistência aos corticoides. Supõe-se que oscilações hormonais na mulher sejam as responsáveis pela maior tendência à asma brônquica. A asma pré-menstrual é considerada na atualidade como que um marcador de doença grave, ocorrendo maior número de hospitalizações neste grupo.35 Dependendo do ambiente, ambos os hormônios, tanto o estrogênio quanto a progesterona, têm ação potencial pró-inflamatória ou anti-inflamatória. Uma teoria relaciona a asma pré-menstrual à queda da progesterona e à elevação da relação estrogênio-progesterona. Baseia-se na hipótese de que a progesterona normalmente determina uma ação protetora, possivelmente anti-inflamatória nestas pacientes.

O curso da asma na gravidez não pode ser previsto, podendo ocorrer estabilização, melhora ou piora. Um estudo de Schatz et al.36 abrangendo 16 centros médicos avaliou uma população de 1.739 mulheres com asma e gravidez. Estas mulheres foram acompanhadas prospectivamente até o termo. A grande maioria foi classificada ao entrar no estudo como portadora de asma leve (50,2%) ou moderada (46,8%). Cerca de 3% apresentavam doença severa. Durante o curso gestacional, 30% das mulheres inicialmente classificadas como asma leve migraram para a categoria moderada-severa enquanto 23% das classificadas como moderada-severa se converteram à asma leve, principalmente a partir da metade da gravidez. A descoberta de polimorfismos do receptor de estrogênio associados à HRB, afetando a gravidade da doença, também fornece uma base genética para alguns destes efeitos endócrinos em mulheres com asma.37

A tireotoxicose é reconhecida como um fator que dificulta o controle da asma.38

O tecido adiposo é considerado, atualmente, um órgão endócrino pela diversidade de substâncias secretadas que podem exercer suas ações em outros órgãos ou sistemas. Na obesidade um significante número de substâncias são sintetizadas pelo tecido adiposo, entre elas as interleucinas, o TNF-a, o inibidor do ativador de plasminogênio (PAI-1), a leptina e outras adipocininas (adiponectina e resistina) que apresentam ações na imunidade e nas células inflamatórias.39

Efeitos adversos de drogas
Os pacientes com asma são altamente dependentes da contínua estimulação dos  receptores β2-adrenérgicos. A administração de β-bloqueadores pode desencadear asma severa, mesmo quando em doses ínfimas utilizadas como colírios. Outras drogas com contraindicação, que determinam piora da asma, são a adenosina e os inibidores de angiotensina, utilizadas no âmbito da cardiologia.

Cerca de 3 a 21% dos pacientes adultos com asma,38 dependendo do método de diagnóstico utilizado, e 20% de portadores de asma severa apresentam idiossincrasia à aspirina ou a outros anti-inflamatórios não-hormonais (AINH). A intolerância à aspirina nos estudos ENFUMOSA (European Network for Understanding Mechanisms of Severe Asthma)20 e TENOR (The Epidemiology and Natural History of Asthma: Outcomes and Treatment Regimens)40 é considerada como fator proeminente na 'asma severa'. Um detalhado estudo em 500 pacientes com asma induzida por aspirina (AIA)41 51% necessitaram de corticoide oral e 24% receberam corticoides por inalação nos dois meses que precederam o estudo. No TENOR, a intolerância à aspirina correlacionava-se com persistente obstrução das vias aéreas.

De acordo com as características clínicas, a intolerância à aspirina e a outros AINH foi dividida em três grandes grupos: Tipo A – asma e/ou rinite; Tipo B – urticária/angioedema e Tipo C – a combinação dos tipos A e B. Os pacientes do grupo A apresentam uma síndrome clínica constituída por rinossinusite, geralmente com pólipos nasais, sensibilidade à aspirina e asma, e que foi descrita por Widal et al.42 em 1922. Esta entidade clínica, posteriormente chamada de "tríade da aspirina" (síndrome de Samter) foi popularizada em 1968 por trabalhos de Samter e Beers.43-45 A atopia está presente em aproximadamente um terço dos pacientes, determinando manifestações precoces de rinite e asma, sem que haja, entretanto, relação com a intolerância à aspirina ou polipose nasal. Acredita-se que a crise asmática ocorra devido à inibição específica da enzima ciclo-oxigenase (COX) pela aspirina, promovendo a ativação dos leucotrienos (cis-LTs) pela supressão dos efeitos endógenos da prostaglandina E2 (PGE2) que apresenta importante papel na regulação da inflamação. A PGE2 produzida nos pulmões previne a excessiva atividade da via da 5-lipoxigenase (5-LO), a liberação de mediadores pelos mastócitos, a broncoconstrição induzida pela aspirina e inibe a transmissão colinérgica.

Inflamação Crônica Tipo 2 das Vias Aéreas

A asma atópica alérgica é a principal responsável pelas manifestações obstrutivas da asma leve e da asma moderada. A reação mediada pela IgE pode também evoluir para uma resposta tardia, que configura a fase de inflamação crônica persistente da mucosa das vias aéreas, com confluência de linfócitos T (CD4+), mastócitos, eosinófilos e basófilos, associados a um estado de HRB. Estudos epidemiológicos têm demonstrado que o grau de HRB está associado ao aumento dos níveis totais de IgE. Ficou demonstrado que as vias aéreas de pacientes com altos níveis de IgE total no soro são mais reativas à histamina ex vivo, quando comparada às vias aéreas de indivíduos com baixos níveis de IgE.46

Na atualidade os eosinófilos são considerados uma das principais células pró-inflamatórias que medeiam as manifestações das doenças alérgicas, incluindo-se a asma. A infiltração de eosinófilos na parede e luz brônquicas e o dano resultante no epitélio são duas características patológicas proeminentes da asma.

Estas células, que modulam as respostas inflamatórias alérgicas, expressam várias substâncias, cujos mRNAs e proteínas, já foram totalmente identificados. Dentre estas, incluem-se as interleucinas, as quimiocinas e os fatores de crescimento, que modulam a resposta imune. Os eosinófilos são células capazes de estocar a maioria destas substâncias em seus grânulos cristaloides e em pequenas vesículas secretórias, liberando-as rapidamente no meio circundante após serem recrutados e estimulados. 

Os alérgenos podem também interagir e ativar os linfócitos que apresentam importante papel na orquestração da inflamação através da síntese e ativação de citocinas responsáveis pela interação entre as várias células envolvidas no processo. Com a progressão tomam parte os monócitos, macrófagos e plaquetas. Na asma alérgica crônica os mastócitos estão em estado de contínua ativação na mucosa brônquica,  pela presença de triptase e histamina no líquido do lavado broncoalveolar (BAL), pelas características de degranulação quando vistas pela microscopia eletrônica, e pelas evidências de síntese contínua de IL-4 e IL-5. Secretam um grande número de mediadores capazes de explicar não só os sintomas de asma mas todas as características patológicas presentes na parede brônquica.

Esta é a denominada inflamação crônica do tipo 2, e é caracterizada pela liberação das citocinas IL-5, IL-4 e IL-13 produzidas pelas células T-helper tipo 2 (TH2) e células linfoides inatas do tipo 2 (ILC2) e está associada à eosinofilia das vias aéreas e níveis elevados de óxido nítrico exalado (FeNO). A fenotipagem clínica mais elucidativa é a determinação do status T2. Os níveis mínimos de eosinófilos no sangue periférico para identificar a asma que requer tratamento com altas doses de corticoides ou inflamação T2 alta, variam de 150-300 eosinófilos/µL, enquanto os níveis mínimos de FeNO oscilam de 20-25 ppb. Pacientes que repetidamente não apresentam elevações nos biomarcadores de T2 seriam considerados com inflamação T2 baixa, com má resposta ao tratamento com corticoides e às drogas que inibem a inflamação.

A asma com inflamação tipo 2 engloba cerca de 60% a 70% de todos os pacientes. Participam neste processo de forma intensa as interleucinas IL-4, IL-13 e IL-5. A IL-5 atua sobre os eosinófilos e configura um processo inflamatório. A IL-4 e a IL-13 atuam no músculo liso das vias aéreas, levando a hipertrofia e hiperplasia, o que pode levar ao estreitamento das vias aéreas, remodelamento da inflamação, o que torna o paciente muito suscetível a exacerbações da asma, episódios recorrentes de exacerbações que irão danificar ainda mais a função pulmonar.

Inflamação Neutrofílica

A asma não tipo 2 é tão importante quanto a tipo 2, mas os mecanismos associados a ela não são claramente compreendidos. Além disso, não há biomarcadores (inflamação T2 baixa), além da possibilidade de neutrofilia na via aérea, para nos informar sobre a presença dessa doença.

As alterações brônquicas no fenótipo da asma severa/refratária diferem daquelas da asma leve e moderada, encontrando-se uma resposta de configuração inflamatória mais heterogênea,47 com a participação só de neutrófilos19 ou em associação aos eosinófilos, com intensa participação do pulmão distal48 e remodelamento brônquico.49 Inicialmente acreditava-se que este processo ocorresse em decorrência da resposta aos corticoides inalados, pois, contrariamente ao efeito pró-apoptose nos eosinófilos, os corticoides estimulam a sobrevida dos neutrófilos.50 Na asma severa os neutrófilos parecem estar em estado de ativação,51 havendo correlação entre o seu número e o grau de dano tecidual das vias aéreas,52,53 configurando uma resposta terapêutica reduzida aos corticoides.54

O recrutamento dos neutrófilos nos pulmões é multifatorial e depende de mediadores quimiotáxicos de neutrófilos, como o leucotrieno B4 (LTB4); anafilotoxinas – fragmentos C3a e C5a e quimiocinas (cysteine-X-cysteine (CXC)) de células residentes das vias aéreas como a IL-8, conhecida como cysteine-X-cysteine chemokine ligand (CXCL)8; GRO (growth-related oncogene) alfa também denominado de CXCL1; e ENAP 78 (epithelial-neutrophil activating peptide 78) ou CXCL5.55

As concentrações LTB4, um potente mediador lipídico, estão aumentadas no exalado respiratório de pacientes com asma severa.56 Os neutrófilos são a maior fonte de LTB4. O LTB4 é gerado pela via da 5-LO e atua na quimioatração dos neutrófilos, via receptores de leucotrieno B4 (BLT) expressos na superfície dos neutrófilos.

As concentrações de IL-8 se encontram aumentadas no escarro de pacientes com asma grave e se correlacionam com o número de neutrófilos.57-60 A expressão do gene da IL-8 e a presença da proteína foram evidenciadas nas células epiteliais brônquicas e esta citocina pode ser induzida por infecção viral, pelo fumo, por alérgenos e poluentes aéreos. A IL-8 é um potente quimiotático e ativador de neutrófilos. Ela ativa os neutrófilos via receptor específico acoplado de baixa afinidade proteína-G (receptor para quimiocinas CXC [CXCR]1) e também pelo receptor [CXCR]2 e dentre suas várias atividades está a degranulação dos neutrófilos com liberação de elastase, lactoferrina, beta-glucoronidase e mieloperoxidase. A IL-8 também upregulate a expressão de duas integrinas (CD11b/CD18 e CD11c/CD18) durante a exocitose dos grânulos específicos.17,18 A IL-8 ativa a 5-LO do neutrófilo determinando a formação do LTB4 e do ácido 5-hidroxieicosatetraenoico e induz a produção do fator de ativação plaquetário (PAF).61

A inflamação neutrofílica pode também ser induzida pela IL-17 liberada por um subtipo de linfócito T denominado TH17. No escarro induzido de pacientes com asma, principalmente nos com maior gravidade, existe um aumento nas células TH17,62 medido através do aumento no IL-17 mRNA (1 de 6 membros da família IL-17 de citocinas). Estes achados se correlacionam com a elevação da IL-8. A IL-17A também está aumentada no escarro de pacientes com asma muito severa.62 A IL-17A estimula a liberação pelas células epiteliais brônquicas das  citocinas IL-8, GRO-a e TNF-a que participam na orquestração da inflamação neutrofílica da asma. A IL-17F, outro membro desta família, tem efeitos semelhantes sobre os neutrófilos.63 As células TH17 são reguladas pela IL-23, uma citocina IL-12-like, porém seu papel na asma não é ainda bem conhecido.64 Anticorpos que bloqueiam a IL-17 e a IL-23 são efetivos contra a inflamação neutrofílica em várias doenças, e estão em fase de desenvolvimento para aplicação terapêutica. As anafilotaxinas C3a e C5a estão também aumentadas na asma, apresentando potente ação de quimioatração para neutrófilos.65,66

Os vírus podem estimular as células epiteliais a liberar IL-8 e GRO-a. Os alérgenos, por outra via, induzem as células dendríticas a liberar IL-23. Esta interleucina recruta os linfócitos TH17 os quais secretam IL-17 que vai atuar sobre as células do epitélio brônquico, liberando TNF-a, IL-8 e GRO-a os quais agravam a inflamação brônquica, atraindo mais neutrófilos. Estes, por sua vez, liberam mais IL-8 e o TGF-β (transforming growth factor-β) que ativa os fibroblastos que determinam fibrose participando do processo de remodelamento brônquico; liberam a elastase do neutrófilo e a matrix metaloproteinase (MMP)-9. Ambas estimulam a secreção de muco pelas células caliciformes.55

O recrutamento de neutrófilos na asma severa/refratária envolve ainda a interação com moléculas de adesão expressas no endotélio dos vasos pulmonares e brônquicos, dentre elas, a ICAM-1 e a E-selectina, que interagem com selectinas expressas nas superfícies dos neutrófilos.55 Estas mudanças são explicadas pela modificação na conformação inflamatória na direção TH2 para TH1, com aumento da expressão do TNF-a e do interferon-g (IFN-g).67

Como Tratar do Paciente com Asma Severa?3,4

O atendimento ao paciente com asma severa é multidisciplinar. Sua educação acerca da doença é essencial, constituindo-se em um ato terapêutico, pois tem como objetivos conseguir a cooperação no tratamento e redução da ansiedade diante da doença.

A informação por si só não modifica o comportamento. Faz-se necessário estabelecer uma boa relação médico-paciente para determinar os objetivos do tratamento, captar desde o início a confiança do paciente, compreender expectativas e reduzir suas preocupações.

O paciente deve ser informado da natureza crônica da doença, para ser capaz de identificar os fatores que pioram a sua asma, além de ser instruído a tomar corretamente os medicamentos prescritos. É muito importante saber sobre o manuseio dos dispositivos para inalação de anti-inflamatórios e broncodilatadores, compreender o porquê da necessária aderência ao tratamento anti-inflamatório, e como e quando utilizar a medicação sintomática de alívio. O paciente deve evitar os agentes que desencadeiam suas crises e saber monitorizar sua doença através dos sintomas, ou utilizar medidores de PFE, para reconhecer o agravamento do quadro. O reconhecimento precoce possibilita a aplicação de um plano de autotratamento, previamente elaborado pelo médico.

A medida diária do PFE, segundo alguns guidelines, permite ao paciente conhecer seu valor basal, seu melhor valor, a variação diurna e detectar uma real deterioração da função pulmonar nos pacientes com importante HRB associada à baixa percepção da dispneia. Consultas para revisão com o médico assistente precisam ser agendadas a cada 1–3 meses, de acordo com a gravidade do caso, salientando-se sempre a necessidade de adesão ao tratamento.

Abordagem ao Paciente com Asma Severa

1 - Anamnese detalhada, exame físico e provas de função pulmonar para confirmar o diagnóstico de asma. Considerar outras patologias como: disfunção das cordas vocais, traqueomalácia, refluxo gastresofagiano e sinusite crônica (Tabela 1)

Biomarcadores podem ajudar a determinar o risco de exacerbações e complicações possíveis além de prever e monitorar a resposta ao tratamento.

Avaliar o fenótipo de asma grave durante tratamento com alta dose de CI (ou menor dose possível CO), qualidade de vida e exacerbações.

Tabela 2 - Avaliar o Fenótipo de Asma Grave Durante Tratamento Com Alta Dose de CI

Investigar comorbidades/diagnóstico diferencial e tratar/encaminhar conforme apropriado

  • Avaliar: hemograma, PCR, IgG, IgA, IgM, IgE, precipitinas fúngicas, radiografia de tórax e / ou TC de tórax; DLCO - Prick test ou IgE específica para alérgenos relevantes, caso ainda não tenham sido feitos
  • Outros testes dirigidos (p. ex. ANCA, sinusite por TC, BNP, ecocardiograma) com base na suspeita clínica

No caso de se confirmar se tratar de inflamação tipo 2, avaliar primeiro intervenções de tratamento “não-biológicos”.

Um atendimento multidisciplinar de equipe deve ser estimulado. Verificar se o paciente utiliza de forma correta os dispositivos de inalação para os corticoides e broncodilatadores: i) sincronia ao utilizar o spray; ii) uso correto do espaçador; e iii) nos dispositivos que utilizam pó, checar se o paciente é capaz de gerar um fluxo inspiratório suficiente para dispersar a droga no fluxo de ar. Dar preferência aos sistemas de liberação de medicamento que demandam fluxos inspiratórios baixos, como 20 l/min. Outro fator importante, a má aderência ao tratamento. Deve ser considerada ainda a DRGE, ABPA, rinossinusite crônica, dermatite atópica (fenótipos clínicos tipo 2 com tratamento específico).

2 - Considerar então aumento na dose do CI por 3-6 meses

3 - Se o tratamento com biológicos não for disponível /acessível

  • Considerar maior dose de CI se não estiver sendo utilizada
  • Considerar não-biológicos add-on (p. ex. LABA, tiotrópio, ML/LTRA, macrolídeo)
  • Considerar add-on baixa dose de CO, porém implementar estratégias para minimizar efeitos colaterais
  • Suspender add-on ineficaz

4 - Tratamento com biológicos - Qual é o biológico apropriado para iniciar primeiro?

Escolha um se elegível (Tabelas 3, 4 e 5) e faça um teste por pelo menos 4 meses e avalie a resposta. Se a resposta se mantiver favorável, estender o tratamento por mais 6-12 meses. Se a resposta for positiva, reavaliar o paciente a cada 3-6 meses.

Tabela 3 - Tratamento Com Biológicos - Anti-IgE

Tabela 4 - Tratamento Com Biológicos - Anti-IL-5/IL-5R

 

Tabela 5 - Tratamento Com Biológicos - Anti-IL-4R

 

Para o tratamento oral, avaliar a possibilidade de reduzir ou mesmo interromper o corticoide oral e outras medicações add-on. Para as outras medicações por inalação considerar reduzi-las após 3-6 meses, continuando com doses moderadas de CI. Periodicamente reavaliar a necessidade de terapia biológica contínua, levando em conta os benefícios, custos e efeitos colaterais.

5 - Entretanto, se após 4 meses de avaliação não houver resposta, considerar a substituição para uma modalidade diferente de tratamento para inflamação do tipo 2, se elegível

  • avaliar add-on macrolídeo como anti-inflamatório que inibe NF-kB
  • considerar add-on baixa dose de corticoide oral, mas implementando estratégias para minimizar seus efeitos colaterais
  • descartar diagnósticos alternativos
  • propor termoplastia brônquica
  • interromper os add-on ineficazes e manter sempre o CI

6 - Conduta na eventualidade de se tratar de inflamação em asma NÃO Tipo 2

  • rever se há má técnica com o dispositivo de inalação
  • se exixte má aderência ao tratamento
  • checar se o diagnóstico está incorreto de asma, com sintomas devido a condições como rinossinusite, refluxo gastresofágico, obesidade e apneia do sono
  • evitar o fumo, exposição contínua a agentes sensibilizantes ou irritantes no ambiente doméstico ou de trabalho
  • reinvestigar – escarro induzido, broncoscopia, TCAR
  • add-on com tiotrópio ou macrolídeos (se ainda não foi efetuado)
  • considerar add-on baixa dose de CO
  • suspender terapêutica que for considerada ineficaz
  • considerar a termoplastia brônquica

Avaliar a presença de infecções brônquicas concomitantes, principalmente em pacientes que inalam ou ingerem altas doses de corticoides. Estes pacientes podem apresentar uma resposta imune local deficiente, predispondo a colonização de espécies oportunistas como o Mycoplasma e a Clamydia, que podem desencadear inflamação.

Os macrolídeos são drogas passíveis de utilização no tratamento da inflamação não eosinofílica das vias aéreas, particularmente na asma neutrofílica refratária e em situações quando os medicamentos biológicos são inacessíveis. Simpson et al. através de um estudo duplo-cego, randomizado, placebo controlado, em pacientes com asma refratária, demonstraram que a claritromicina na dose de 500 mg duas vezes ao dia por oito semanas, reduzia significativamente a IL-8 das vias aéreas e o número de neutrófilos, com melhora dos índices de qualidade de vida. Reduções nas concentrações de MMP-9 e elastase também ocorreram, sugerindo uma downregulation na ativação neutrofílica e na liberação de mediadores.68

Gibson et al. em estudo randomizado duplo-cego, controlado por placebo, em grupo paralelo, avaliaram a azitromicina em um grupo 420 pacientes com asma para determinar se ocorria redução na frequência de exacerbações em adultos de ≥ 18 anos com asma sintomática. A proporção de pacientes com pelo menos uma exacerbação da asma foi reduzida pelo tratamento com azitromicina (127 [61%] pacientes no grupo placebo vs 94 [44%] pacientes no grupo da azitromicina, p <0,0001). A azitromicina melhorou significativamente a qualidade de vida relacionada à asma (diferença média ajustada, 0,36 [IC95% 0,21–0,52]; p = 0,001). A diarreia foi mais comum em pacientes tratados com azitromicina (72 [34%] vs 39 [19%]; p = 0,01).69

Mais recentemente, Gibson et al. publicaram outro estudo duplo-cego, randomizado, placebo-controlado, avaliando o efeito da azitromicina nas exacerbações da asma e na qualidade de vida em adultos com asma persistente malcontrolada, conhecido como estudo AMAZES.70 Trata-se de um ensaio clínico de mais de 48 semanas com amostra de 420 pacientes, utilizando 500 mg duas vezes por semana. Os autores constataram que, em comparação com o placebo, o grupo tratado apresentava uma redução significativa na taxa anual de exacerbações e a percentagem de dias livres de exacerbação era melhor em pacientes eosinofílicos. Houve melhora na qualidade de vida relacionada à asma.

Antes de introduzir a droga uma medida de precaução é excluir os pacientes com fatores de risco conhecidos como o prolongamento do intervalo QT e aqueles com deficiência auditiva. A dose ideal é 500 mg três vezes por semana durante 48 semanas.

No entanto, devido às propriedades pleiotrópicas dos macrolídeos, podem ocorrer consequências bacteriológicas não intencionais, como colonização aumentada de patógenos ou disseminação de organismos resistentes a antibióticos, colocando em dúvida a segurança a longo prazo da terapia de manutenção com a azitromicina. Estudo subsequente mostrou que o tratamento a longo prazo com azitromicina foi associado a um declínio significativo na espécie patogênica Haemophilus influenzae , um efeito que potencialmente contribui para o benefício associado ao tratamento.71 Houve também aumento significativo na resistência aos macrolídeos e genes de resistência à tetraciclina. Portanto, o amplo uso de antibióticos, a longo prazo, em doenças crônicas das vias aéreas deve ser cuidadosamente considerado.72

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Última Atualização: - 20/12/2020