A tosse geralmente não produtiva é quase que constante na asma em todos os grupos etários. A asma constitui-se na causa mais comum de tosse crônica em crianças de qualquer idade. A asma foi identificada como o segundo fator desencadeante mais significativo da tosse crônica na Europa e nos EUA.¹ Pode ser a única manifestação da asma em mais de 57% dos casos,² ocorrendo principalmente à noite ou durante a madrugada, durante o exercício ou quando a criança chora ou grita.

Na criança a tosse pode ser o sintoma mais precoce da doença, visto que a asma não é diagnosticada, às vezes por anos, especialmente se a obstrução brônquica nunca se manifesta de forma intensa o suficiente para gerar oscilações, decorrentes da aceleração e turbilhonamento do ar, nas paredes de brônquios pequenos e estreitados, o que  produz manifestações acústicas como os roncos e sibilos, sinais preponderantes da doença.^3,4

A asma variante da tosse (AVT) é caracterizada por tosse crônica que persiste por dois meses ou mais e é considerada um precursor da asma brônquica. Normas atuais adotam oito semanas em adultos⁵ e quatro semanas em crianças⁶ para caracterizar tosse crônica.

A asma variante da tosse (AVT) configura-se como um fenótipo clínico da asma caracterizado pela presença de tosse crônica isolada, sem associação com sibilância, dispneia ou sensação de opressão torácica. Trata-se de uma entidade nosológica relevante, responsável por aproximadamente 25% a 42% dos casos de tosse crônica. Entretanto, o diagnóstico é frequentemente retardado ou negligenciado, em razão das limitações dos métodos diagnósticos convencionais e da baixa suspeição clínica inicial.^7-9

A tosse é um reflexo protetor do trato respiratório que tem como função remover secreções, corpos estranhos ou irritantes, mas torna-se um grande transtorno, muitas vezes difícil de tratar, em doenças respiratórias como na AVT. Nos últimos anos, o melhor entendimento dos processos neurais da tosse na AVT passou a ser fundamental para explicar a sua fisiopatologia.

Os receptores aferentes periféricos da tosse, quimiossensíveis e de estiramento, estão distribuídos seletivamente ao longo das vias aéreas. São encontrados, entretanto, em menor quantidade na periferia, nas pequenas vias aéreas aonde se apresentam mais esparsos (Figura 1). Em decorrência da inflamação, quantidades aumentadas de mediadores localmente liberados aumentam a sensibilidade do receptor da tosse, podendo esta, ser a razão pela qual estes pacientes apresentem esta sintomatologia.

Supõem-se que a patogênese da tosse na asma envolva a estimulação de nervos sensibilizados das vias aéreas inferiores. Após a estimulação dos receptores da tosse, impulsos nervosos aferentes são conduzidos pelo vago e talvez por seus ramos (nervo de Arnold, da faringe, da laringe etc.) até o centro da tosse, na medula oblongata no cérebro.¹⁰ Impulsos originados dos receptores traqueobrônquicos são transmitidos pelos ramos pulmonares ipsilaterais do vago.

A tosse é um reflexo complexo representado por três fases sequenciais: 1) inspiração profunda, 2) compressão – com fechamento da glote e contração dos músculos respiratórios para gerar pressão intratorácica positiva (fase compressiva) e 3) expulsão – abertura súbita da glote para expulsão do ar em velocidade.

A tosse é desencadeada por impulsos eferentes coordenados pelo centro reflexo da tosse, localizado no centro respiratório. Esse circuito envolve o complexo de Bötzinger, o pré-Bötzinger, o grupo respiratório ventral (GRV) — incluindo suas porções intermediária e caudal — e o grupo respiratório dorsal. Os sinais descendentes desse centro regulam a contração dos músculos respiratórios, enviando comandos à laringe, traqueia e brônquios pelos nervos vagais e controlando os músculos intercostais e o diafragma por meio dos neurônios motores espinhais e dos nervos frênicos.^11,12 O estímulo da tosse é diferente daquele da broncoconstrição,¹³ sendo que a tosse não é necessariamente dependente da broncoconstrição¹⁴ ou do grau de hiper-responsividade brônquica.¹⁵

Mecanismos Neurobiológicos da Tosse

A tosse é um processo neurobiológico complexo que depende de processos sensoriais que começam nas vias aéreas e incluem múltiplas vias que atuam em todos os níveis do sistema nervoso central. A neuroplasticidade das vias aferentes periféricas e centrais na tosse demonstrou ser um importante fator no componente fisiopatológico associado à AVT.

A inervação na superfície epitelial da laringe, traqueia e brônquios principais, incluindo glândulas mucosas e músculo liso das vias aéreas mediando a tosse, ocorre através de neurônios sensoriais.

Devido à inflamação persistente característica da asma, estudos identificaram pelo menos duas vias aferentes vagais responsáveis por desencadear a tosse em vias aéreas hiperssensíveis: as fibras C e os receptores da tosse, ambos com limiar de ativação significativamente reduzido.¹⁶

1. Hipersensibilidade dos receptores de tosse nas vias aéreas – mecanismo periférico

O reflexo da tosse é desencadeado por estímulos específicos e coletivos que ativam as fibras C (originárias do gânglio jugular) e as fibras Aδ (originárias do gânglio nodoso).¹⁷ O NTS e o núcleo paratrigeminal juntos formam as principais entradas da aferência sensorial vagal. É importante notar a separação dessas vias no tronco encefálico: os neurônios do gânglio nodoso terminam no núcleo do trato solitário NTS enquanto os do gânglio jugular terminam no núcleo paratrigeminal localizado na ponte.¹⁸ O NTS abriga quimiorreceptores respiratórios e é o principal receptor de informações, a parte caudal recebe entrada direta de barorreceptores e quimiorreceptores e receptores de estiramento pulmonares e cardiovasculares, bem como de quimiorreceptores de corpos carotídeos.¹⁹

● Fibras C vagais – a tosse mediada por fibras C não mielinizadas é induzida por irritantes ambientais, mediadores inflamatórios e danos teciduais.²⁰ Respondem a mediadores inflamatórios como bradicinina, prostaglandinas, capsaicina e ativadores do canal catiônico como o receptor de potencial transitório ankyrin 1 (TRPA1),^10,16

● Fibras Aδ – também conhecidas como receptores da tosse são fibras finamente mielínicas que respondem a estímulos mecânicos localizados e ácido. As fibras Aδ são peças-chave na AVT, atuando como os principais "receptores" mecânicos da tosse, que se tornam hipersensíveis aos processos inflamatórios da doença, levando à tosse persistente, porém sem sibilos.

Essas fibras aferentes vagais projetam-se para o núcleo do trato solitário (NTS) no tronco encefálico que integra o reflexo da tosse. O NTS atua como o principal centro integrador (ponto de convergência neural) para onde os sinais de 'irritação' das vias aéreas (trazidos pelo nervo vago) são recebidos e interpretados, dando início à resposta coordenada do reflexo da tosse, para coordenar o padrão motor da tosse.²¹ O núcleo paratrigeminal participa como modulador, especialmente na hipersensibilidade da tosse e na sensação de irritação laríngea. A origem do reflexo está majoritariamente no NTS. Nas áreas corticais e subcorticais superiores do cérebro, redes estão envolvidas na regulação comportamental da tosse, na codificação da vontade de tossir e no processamento de respostas cognitivas e afetivas.

Na AVT, as pesquisas evidenciam:

● redução do limiar para o reflexo da tosse a estímulos como capsaicina, ácido cítrico e prostaglandina E₂,

● aumento da expressão de canais iônicos nas terminações desses nervos vagais como o canal iônico vaniloide 1 (TRPV1) e P2X3 (receptores neuronais sensoriais) em vias aéreas e gânglios vagais, e ativado por vários estímulos. Também pode ser ativado indiretamente por mediadores endógenos “relevantes para a doença”, incluindo bradicinina e prostaglandina E₂.^22,23

2. Inflamação eosinofílica e liberação de mediadores neuroativos

Embora a inflamação seja mais branda que na asma clássica, há eosinofilia brônquica e citocinas tipo 2 (IL-5, IL-13) atuando sobre os nervos sensitivos.

A evidência de inflamação eosinofílica das vias aéreas pode ser demonstrada realizando contagens diferenciais de células em amostras pela técnica do escarro induzido ou pelo lavado broncoalveolar. Uma alternativa não invasiva é a avaliação da fração exalada de óxido nítrico no ar expirado (FeNO) ou pela determinação da eosinofilia do sangue periférico, como marcador substituto para estimar a eosinofilia das vias aéreas.²⁴

Esses mediadores:

● aumentam a sensibilização neural periférica (por fosforilação do receptor de potencial transitório vaniloide 1 (TPRV1) e aumento de expressão de receptores purinérgicos).

● reduzem o limiar de excitação, favorecendo a tosse reflexa a estímulos (p. ex. ar frio, odores, riso).

3. Plasticidade e amplificação central

A exposição repetida a estímulos tussígenos leva à facilitação sináptica no tronco cerebral, chamada de central sensitization >>> um fenômeno em que os neurônios do SNC (nesse caso do tronco encefálico) se tornam hiperexcitáveis após repetidas ativações de fibras aferentes C e Aδ que são sensíveis a estímulos mecânicos e químicos.²⁵ O principal núcleo comprometido é o NTS localizado no bulbo. Mas ocorre também participação do núcleo paratrigeminal (Pa5) que atua como modulador (via acessória), especialmente na hipersensibilidade da tosse e sensação de irritação laríngea. Amplifica os sinais fracos que recebe, transformando-os em comandos para músculos respiratórios 'tossirem'. É no NTS que se forma o circuito básico reflexo que leva à ativação do gerador de padrão respiratório >>> tosse.

Na AVT o circuito se torna "memorizado" e passa a responder com tosse reflexa exacerbada a estímulo mínimos ou até a sinais não tussígenos, como fala, riso ou frio >>> a tosse pode se tornar autossustentada, por reativação central. Isso explica por que, mesmo após o controle da inflamação, alguns pacientes continuam tossindo — o circuito reflexo central fica "assimilado" e amplificado.^26,27 O problema não está só nos brônquios, mas no "software" do cérebro para a tosse.

A tosse na asma variante da tosse é resultado da interação entre inflamação eosinofílica leve e hipersensibilidade neural vagal periférica e central, mediada por receptores como TRPV1, P2X3 e neuropeptídeos. O resultado é um reflexo da tosse hiperativo, mesmo diante de estímulos mínimos e sem broncoconstrição evidente.

Tabela 1 – Esquema Fisiopatológico Resumido Via Fibra C na AVT

Quando a tosse crônica é a única manifestação da asma, esta recebe a denominação de "asma variante" ou "asma variante da tosse", uma forma particular de asma descrita inicialmente por Glauser²⁸ em 1972 e cujo conceito foi introduzido e melhor definido em 1979 por Corrao et al.²⁹ Os autores descreveram seis pacientes com tosse crônica e hiper-responsividade brônquica, porém sem obstrução ao fluxo aéreo, sem dispneia ou sibilos e sem história de asma no passado que, entretanto, respondiam à medicação antiasmática, com recorrência da doença, após a sua interrupção. Irwin et al. em dois estudos  prospectivos sobre tosse crônica em adultos, detectaram a tosse como o único sintoma de asma em 28% e 57% respectivamente.^30,31 A tosse pode piorar à noite ou com o exercício e, em alguns pacientes é produtiva.³²

Desde que nem tudo que sibila é asma,³³ e desde que a presença de hiper-responsividade brônquica pode falsamente predizer que a asma é a causa da tosse, o diagnóstico de asma como causa da tosse requer: a) que a tosse responda ao tratamento específico para asma e b) que a evolução clínica subsequente do paciente seja compatível com asma. Isto significa que o diagnóstico de asma variante não pode ser efetuado, por exemplo, em um paciente que tenha apresentado um quadro infeccioso respiratório recente, no qual a tosse e a hiper-responsividade brônquica sejam transitórias e autolimitadas.

Posteriormente o termo "asma com predomínio da tosse" foi proposto por Pratter et al.,³⁴ para qualificar a asma clássica em que a tosse não estava dissociada das outras formas de expressão da doença, como a dispneia e a obstrução ao fluxo aéreo, ocorrendo, entretanto, predomínio deste sintoma.

Todos os adultos e crianças com tosse crônica podem ser avaliados quanto à inflamação eosinofílica. A eosinofilia do escarro é talvez o indicador mais preciso, mas não está disponível rotineiramente, consome tempo e requer interpretação especializada. A eosinofilia no sangue é uma medida simples e facilmente disponível. Uma contagem de eosinófilos ≥ 300 células mm³ pode ser utilizada para indicar inflamação eosinofílica das vias aéreas.³⁵

A espirometria geralmente não apresenta anormalidades, sendo a única possível irregularidade nas provas de função respiratória a hiper-responsividade das vias aéreas, confirmada no teste de broncoprovocação.

➭ O termo asma variante da tosse foi originalmente empregado para designar quadros de tosse com resposta favorável ao uso de broncodilatadores.²⁹ Posteriormente, sua definição foi ampliada para incluir também a tosse responsiva a corticoides inalatórios, observada em pacientes com hiper-responsividade das vias aéreas, mas sem evidências clínicas claras de obstrução variável do fluxo aéreo. Essa distinção é particularmente relevante na diferenciação de entidades como a bronquite eosinofílica (BE).

Sob o ponto de vista histopatológico Niimi et al.³⁶ confirmaram a presença de inflamação eosinofílica na asma variante da tosse. Outra patologia descrita em adultos por Gibson et al.,³⁷ a BE,  apresenta-se também com infiltrado inflamatório da submucosa das vias aéreas inferiores, com achados histopatológicos muito semelhantes aos da asma tipo 2. Da mesma forma que a asma, a inflamação brônquica da BE está associada ao aumento da liberação de mediadores vasoativos e broncoconstritores.³⁸ Embora a análise do escarro geralmente evidencie eosinófilos e células metacromáticas (mastócitos, basófilos) similares àquelas vistas na asma, esta condição clínica é diferente da asma porque não está associada à HRB nem à variabilidade do PFE, apresentando-se com provas de função respiratória normais. Ambas as doenças apresentam grau similar de eosinofilia da submucosa, espessamento da membrana basal e da lâmina reticularis. Entretanto, o número de mastócitos triptase positivos nas fibras musculares de pacientes com asma é substancialmente maior do que nas fibras de pacientes com BE.³⁹ A BE é a causa de tosse crônica em mais de 13% dos casos.

Como a asma clássica e a AVT, a BE responde aos CIs e especialmente aos corticoides por via oral. A BE, entretanto, é resistente ao tratamento com broncodilatadores. O diagnóstico de BE pode ser descartado se no escarro induzido os eosinófilos totalizarem menos de 3% das células, ou se a tosse não cessar com o tratamento empírico com os corticoides. A tosse na BE é efetivamente controlada pelo tratamento com corticoide inalatório, mas pode seguir um curso crônico. Na Tabela 1 são apresentadas as principais características das três patologias responsivas aos corticoides e que se apresentam com forte componente de tosse crônica.

Estudos longitudinais têm demonstrado que mais de um terço dos pacientes que apresentam a asma variante da tosse, posteriormente desenvolverão sibilância típica da asma clássica.^38-44 Por outro lado, o desenvolvimento de sibilos ou hiper-responsividade brônquica é extremamente incomum na BE.⁴⁵

Uma síndrome idêntica à asma variante com tosse ocorre em alguns pacientes com tosse decorrente de refluxo, presumivelmente, por aspiração de proteínas parcialmente digeridas do conteúdo gástrico, que causam reação Th2 nas vias aéreas, determinando inflamação e sintomas de asma.⁴⁶ Nestes pacientes, a resposta aos corticoides por inalação pode ser virtualmente completa. Todavia, a história característica de tosse associada ao refluxo indica a origem da reação asmática. Nestes casos o tratamento com procinético antirrefluxo (refluxo não ácido) ou com inibidor de bomba de prótons (refluxo ácido) pode melhorar a hiper-responsividade brônquica, reduzindo os sintomas independentes de qualquer tratamento anti-inflamatório das vias aéreas.

O receptor de tosse mais relacionado à asma é o receptor de capsaicina TRPV1 (Transient receptor potential vanilloid) que é modulado pela via da lipoxigenase, e, por isso, os antagonistas do receptor de leucotrienos apresentam um papel importante no tratamento da tosse na asma.⁴⁶ Entretanto deve ser ressaltado que o tratamento da AVT segue as recomendações usuais para a asma.

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