A asma foi identificada como o segundo fator desencadeante mais significativo da tosse crônica na Europa e nos EUA.¹ Pode ser a única manifestação da asma em mais de 57% dos casos,² ocorrendo principalmente à noite ou durante a madrugada, durante o exercício ou quando a criança chora ou grita.

A asma variante da tosse (AVT) é caracterizada por tosse crônica que persiste por dois meses ou mais e é considerada um precursor da asma brônquica. Normas atuais adotam oito semanas em adultos³ e quatro semanas em crianças⁴ para caracterizar tosse crônica.

A asma variante da tosse (AVT) configura-se como um fenótipo clínico da asma caracterizado pela presença de tosse crônica isolada, sem associação com sibilância, dispneia ou sensação de opressão torácica, mas com a presença de hiper-responsividade brônquica (HRB).^5,6 Trata-se de entidade nosológica relevante, responsável por aproximadamente 25% a 42% dos casos de tosse crônica — a causa mais comum desta condição na China e Japão.^6-9 Entretanto, o diagnóstico é frequentemente retardado ou negligenciado, em razão das limitações dos métodos diagnósticos convencionais e da baixa suspeição clínica inicial.^6,10,11

A tosse é um reflexo protetor do trato respiratório, que quando comprometido pode ter consequências agudas e crônicas graves. Tem como função remover secreções, corpos estranhos ou irritantes, mas se torna um grande transtorno, muitas vezes difícil de tratar, em doenças como a AVT. Nos últimos anos, o melhor entendimento dos processos neurais da tosse na AVT passou a ser fundamental para explicar a sua fisiopatologia.

Os pulmões e as vias aéreas, em especial a laringe, são densamente revestidos por receptores sensoriais vagais.^12,13 Dentre eles destacam-se os receptores de fluxo – sensíveis à temperatura – os barorreceptores, que monitoram a pressão nas paredes da laringe e se correlacionam com a condutância das vias aéreas, além dos mecanorreceptores e quimiorreceptores. Enquanto os mecanorreceptores participam continuamente do controle da respiração basal, os quimiorreceptores e certos mecanorreceptores ativam-se principalmente em condições adversas como obstruções, ou presença de irritantes.

Supõem-se que a patogênese da tosse na asma envolva a estimulação de nervos sensibilizados das vias aéreas inferiores. Após a estimulação dos receptores da tosse, impulsos nervosos aferentes são conduzidos pelo vago e talvez por seus ramos (nervo de Arnold, da faringe, da laringe etc.) até o centro da tosse, na medula oblongata (bulbo) no cérebro.¹⁴ Impulsos originados dos receptores traqueobrônquicos são transmitidos pelos ramos pulmonares ipsilaterais do vago.

A tosse é um reflexo complexo representado por três fases sequenciais: 1) inspiração profunda, 2) compressão – com fechamento da glote e contração dos músculos respiratórios para gerar pressão intratorácica positiva (fase compressiva) e 3) expulsão – abertura súbita da glote para expulsão do ar em velocidade. Uma rede de neurônios que inclui a medula ventrolateral, os núcleos da rafe e a ponte é responsável por controlar a duração das fases inspiratória, compressiva e expulsiva da tosse, bem como a magnitude da ativação motora dos músculos respiratórios durante esse comportamento.¹⁵  Essa rede também regula os músculos respiratórios para gerar a respiração.¹⁶

A tosse é desencadeada por impulsos eferentes coordenados pelo centro reflexo da tosse, localizado no centro respiratório. Esse circuito envolve o complexo de Bötzinger, o pré-Bötzinger, o grupo respiratório ventral (GRV) — incluindo suas porções intermediária e caudal — e o grupo respiratório dorsal. Os sinais descendentes do centro da tosse regulam a contração dos músculos respiratórios, enviando comandos à laringe, traqueia e brônquios pelos nervos vagais eferentes e controlam os músculos intercostais e o diafragma por meio dos neurônios motores espinhais.^17,18 O estímulo da tosse é diferente daquele da broncoconstrição,¹⁹ sendo que a tosse não é necessariamente dependente da broncoconstrição²⁰ ou do grau de hiper-responsividade brônquica.²¹

A AVT apresenta inflamação eosinofílica semelhante à da asma clássica. No entanto, seus sintomas resultam principalmente da hiperativação do arco reflexo da tosse por mediadores neuroativos, e não do broncospasmo típico.

Historicamente (décadas 1990 e 2000), acreditava-se que a inflamação na AVT se concentrava nas grandes vias aéreas, região com maior densidade de receptores da tosse.^22,23 Esse conceito foi reformulado. Hoje, entende-se que a AVT não é uma asma que se limita às grandes vias, mas sim a uma forma de asma em que a inflamação eosinofílica – superficial e perineural é funcionalmente mais relevante nas grandes vias – produz a tosse como sintoma predominante, com menor envolvimento da contratilidade brônquica e comprometimento das pequenas vias aéreas.²⁴

Mecanismos Neurobiológicos da Tosse

A tosse é um processo neurobiológico complexo que depende de meios sensoriais que começam nas vias aéreas e incluem múltiplas vias que atuam em todos os níveis do sistema nervoso central. A neuroplasticidade das vias aferentes periféricas e centrais na tosse demonstrou ser um importante fator no componente fisiopatológico associado à AVT.

A inervação na superfície epitelial da laringe, traqueia e brônquios principais, incluindo glândulas mucosas e músculo liso das vias aéreas mediando a tosse, ocorre através de neurônios sensoriais.

A patogênese da AVT é semelhante à da asma, envolvendo inflamação, hiper-responsividade e remodelamento das vias aéreas, sendo sua característica a tosse que se torna crônica persistente lesiva à mucosa.

Na AVT, a tosse emerge da dissociação entre hiper-responsividade sensorial e broncoconstrição significativa com predomíno de:

● Hipersensibilidade do arco aferente do reflexo da tosse

● Inflamação crônica de baixo grau, frequentemente eosinofílica

● Sensibilização periférica e central das vias neurais da tosse

A tosse é desencadeada pela estimulação de nervos aferentes vagais que se originam bilateralmente dos gânglios vagais inferior (nodoso) e superior (jugular), que diferem quanto à responsividade química e mecânica.

Estudos em animais e humanos identificaram pelo menos duas vias aferentes vagais responsáveis por desencadear a tosse em vias aéreas hipersensíveis: as fibras C e os receptores da tosse, ambos com limiar de ativação significativamente reduzido.²⁵

1. Hipersensibilidade dos receptores de tosse nas vias aéreas – mecanismo periférico

O reflexo da tosse é desencadeado por estímulos específicos e coletivos que ativam as vias neuronais sensoriais – fibras C originárias dos gânglios jugulares (brônquio principal, laringe, traqueia, pulmões) e as fibras A-delta (Aδ) originárias dos gânglios nodosos (bronquíolos, alvéolos).²⁶ Essas fibras aferentes vagais entram no tronco encefálico através do Núcleo do Trato Solitário (NTS), onde fazem sinapse com interneurônios de segunda ordem, junto ao núcleo paratrigeminal, formando as principais entradas de aferência sensorial vagal.

É importante notar a separação dessas vias no tronco encefálico: a informação sensorial das vias aéreas distais é transferida através do gânglio nodoso para o NTS, enquanto a das vias aéreas proximais passa predominantemente pelo gânglio jugular para o núcleo paratrigeminal localizado na ponte.²⁷ Ambas as vias dos gânglios nodoso e jugular projetam-se para os centros respiratórios e ascendem para o tálamo medial e lateral.²⁸ O NTS abriga quimiorreceptores respiratórios e é o principal receptor de informações, a parte caudal recebe entrada direta de barorreceptores e quimiorreceptores e receptores de estiramento pulmonares e cardiovasculares, bem como de quimiorreceptores de corpos carotídeos.²⁹

■ Fibras C vagais – são primariamente quimiossensíveis. Tem como função fisiológica a detecção de estímulos químicos, inflamatórios. A tosse por fibras C não mielinizadas é induzida por irritantes ambientais, mediadores inflamatórios e danos teciduais.¹² Respondem pela tosse tardia e sustentada.

Na AVT ocorre sua ativação persistente por inflamação crônica e sensibilização periférica através de receptores e mediadores inflamatórios associados:

● Os principais canais e receptores envolvidos são os canais de Potencial de Receptor Transitório (TRP), expressos em subconjuntos específicos de nervos sensoriais das vias aéreas, sendo que funcionam como transdutores e integradores de uma ampla gama de estímulos sensoriais, incluindo sinais químicos, mecânicos e térmicos. ⇒ Os principais receptores associados são o Receptor de Potencial Transitório Ankyrin 1 (TRPA1), o TRPV1, e os canais purinérgicos P2X3, receptores pertencentes à família P2X com alta afinidade pelo ATP (ATP liberado por epitélio inflamado).³⁰ Os neurônios nociceptores, fortemente ligados ao sistema imunológico,^31,32 têm papel relevante no reflexo da tosse³³ e estão presentes nos nervos vagais que inervam as vias aéreas.³⁴ Estudos mostram que receptores como TRPV1, TRPA1 e TRPV4 contribuem para a hipersensibilidade e inflamação pulmonar.^33,35 Contudo, ainda não se sabe se esses neurônios atuam como sensores (apenas detectam o estímulo nocivo), amplificadores (aumentam a intensidade da resposta inflamatória já existente) ou integradores (processam diferentes sinais para coordenar a resposta do tecido) no processo inflamatório das vias aéreas.

● Os mediadores inflamatórios associados: IL-4, IL-5, IL-13; Proteína Básica Maior (MBP), Proteína Catiônica Eosinofílica (ECP); Fator de Crescimento Nervoso (NGF) e Prostanoides.

● As Fibras C ativadas liberam compostos neuropeptídeos que integram a família das taquicininas: substância P, Peptídeo Relacionado ao Gene da Calcitonina (CGRP), Neurocinina A (NKA) que atuam no processo da neuroinflamação.

■ Fibras Aδ – também conhecidas como "receptores da tosse" são fibras finamente mielínicas que respondem a estímulos mecânicos localizados abaixo do epitélio nas grandes vias aéreas, são insensíveis à maioria dos mediadores químicos (exceção do ph baixo), porém são sensíveis a estímulos pontuais aplicados à superfície da mucosa (p.ex. partículas inaladas).

As fibras Aδ são peças-chave na AVT, atuando como os principais "receptores" mecânicos da tosse, que se tornam hipersensíveis aos processos inflamatórios da doença, levando à tosse persistente, porém sem sibilos. (Figura 1)

Figura 1 – Mecanismos periféricos da tosse. Os nociceptores de fibras C que têm suas terminações na superfície da mucosa das vias aéreas e ao seu redor. Os receptores da tosse (mecanorreceptores) estão localizados abaixo do epitélio nas grandes vias aéreas. São vias aferentes vagais que entram no tronco cerebral através do núcleo do trato solitário.

Receptores de estiramento

● RARs – (Receptores de Adaptação Rápida)

São os chamados receptores irritantes associados às fibras Aδ. Respondem a estímulos mecânicos dinâmicos rápidos e também a mediadores inflamatórios e estão localizados principalmente nas vias aéreas distais, em bronquíolos e alvéolos. São os principais responsáveis pelo reflexo da tosse em resposta a estímulos mecânicos e parte dos químicos.^12,29

Na AVT, amplificam respostas a microestímulos fisiológicos (ar frio, fala, risos), reduzem o limiar da ativação mecânica e aumentam a excitabilidade basal. Na AVT, os RARs funcionam como "gatilhos hiperreativos", mesmo na falta de broncospasmo.

● SARs – (Receptores de Adaptação Lenta )

Localizados no músculo liso das vias aéreas, NÃO são fibras Aδ. Pertencem a uma classe diferente de fibras (Aβ), dedicadas à regulação automática da respiração, não à defesa.

Na fisiopatologia da AVT, o protagonismo da tosse recai sobre a hipersensibilidade das vias aferentes Aδ (portanto RARs) e de certa forma importante, sobre a ativação e sensibilização das fibras C quimiossensíveis pela inflamação crônica.

2. Neuroinflamação e Inflamação Neurogênica

O termo "inflamação neurogênica" representa a liberação local de mediadores inflamatórios, como a substância P (SP) e o peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP), a partir de neurônios aferentes.

Na AVT ocorre uma ativação antidrômica das fibras nervosas sensoriais aferentes (fibras C e algumas fibras Aδ) que seguem um percurso inverso ao normal. Em vez do impulso seguir apenas para o SNC, parte retorna antidrômicamente pelos mesmos ramos nervosos. Os principais neuropeptídeos envolvidos são a substância P, o CGRP e a neurocinina A, cujos efeitos locais são a vasodilatação, o extravasamento plasmático, aumento da permeabilidade epitelial, recrutamento de eosinófilos e broncospasmo.

Terminações nervosas sensoriais liberam neuropeptídeos como SP e o CGRP, que induzem a ativação e a desgranulação de mastócitos. A liberação antidrômica de neuropeptídeos pelos nociceptores nas vias aéreas determina vasodilatação e edema, que estão associados à broncoconstrição, assim como a exsudação proteica, secreção de muco e recrutamento de células inflamatórias.³⁶

Isso acontece devido à proximidade, nos pulmões, entre mastócitos e terminações nervosas, favorecendo a interação neuroimune.³⁷ Esses neuropeptídeos ativam os mastócitos diretamente, induzem desgranulação não IgE-dependente e promovem vasodilatação e extravasamento plasmático. Forma-se um circuito de retroalimentação mastócito-neurônio.

Na AVT esse mecanismo ocorre sem 'necessidade' de broncospasmo. O foco é sensibilização sensorial e não contração muscular. ⇒ Cria-se um ciclo de retroalimentação neuroimune, sustentando a tosse.

Sistema Imune ⇒ Neurônios

● Mediadores inflamatórios (prostaglandinas, leucotrienos, bradicinina) ⇒ sensibilizam terminais nervosos

● Citocinas (IL-1β, TNF-α) ⇒ aumentam a expressão de canais iônicos (TRPV1, TRPA1) em neurônios e hiper-responsividade neuronal

● Eosinófilos ⇒ liberam proteínas básicas que afetam diretamente receptores neuronais. Expressam receptores para neuropeptídeos

● Fator de crescimento nervoso (NGF) ⇒ liberado por células imunes promovem aumento da densidade de fibras subepiteliais e hiper-responsividade neuronal ³⁸

É importante salientar que a proximidade física da inflamação aos nervos é atualmente um dos pilares fisiopatológicos mais importantes para a compreensão da AVT.

A asma variante da tosse representa uma forma de asma predominantemente "neurossensorial", em que a inflamação atua menos como a incitadora do broncospasmo e mais como moduladora da excitabilidade neural.

3. Plasticidade e Amplificação Central

Na asma, a inflamação das vias aéreas afeta nervos sensoriais, tornando as fibras C e Aδ mais sensíveis. Isso baixa o limiar de excitação para estímulos químicos, térmicos ou mecânicos que normalmente seriam inofensivos, favorecendo a tosse.

Assim, a exposição repetida a estímulos tussígenos leva à facilitação sináptica (no tronco cerebral), envolvendo o NTS e os circuitos bulbares adjacentes, com participação moduladora de núcleos trigeminais incluindo o Par5. Um evento na medida em que modificações no tronco encefálico e córtex tornam as vias neurais hiperexcitáveis a estímulos mecânicos e químicos,³⁹ comprometendo a supressão da tosse,³⁹ frequentemente agravada por sensibilização periférica decorrente da inflamação.

As semelhanças entre os mecanismos nervosos que transmitem a dor neuropática e aqueles que controlam a tosse na asma sugerem que ambos podem compartilhar processos comuns. Isso ajuda a explicar por que algumas pessoas desenvolvem maior sensibilidade tanto à dor quanto à tosse. ^40-42

Este processo no NTS pode ser resumido em três mecanismos interdependentes:

1) Facilitação Glutamatérgica

O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório entre o nervo vago e o NTS.

●	O Processo: A estimulação crônica ds vias aéreas aumenta a liberação de glutamato na fenda sináptica e a expressão de seus receptores (AMPA e NMDA) nos neurônios do NTS.
●	O Resultado: O "volume" do sinal de irritação é aumentado. Estímulos que antes eram fracos demais para causar tosse, agora conseguem ativar o neurônio pós-sináptico com facilidade.

2) "Wind-up" do Reflexo (Somação Temporal)

O Wind-up é um processo de amplificação de curto prazo da resposta neuronal.

●	O Processo: Quando os nervos vagais disparam estímulos repetitivos (mesmo que de baixa intensidade), ocorre uma despolarização progressiva e cumulativa do neurônio no NTS.
●	O Resultado: Cada estímulo sucessivo gera uma resposta maior que a anterior. É por isso que um leve estímulo rapidamente escala para uma crise de tosse incontrolável; o sistema "se aquece" e perde a capacidade de ignorar o estímulo.

3) Plasticidade Sináptica (Potenciação de Longa Duração – LTP)

Diferente do wind-up que é imediato, a plasticidade sináptica se refere a mudanças estruturais e funcionais duradouras.

●	O Processo: A ativação persistente dos receptores NMDA pemite a entrada de cálcio no neurônio, ativando quinases que fortalecem permanentemente aquela conexação sináptica.
●	O Resultado: O centro da tosse cria uma "memória" da irritação. Mesmo que a inflamação eosinofílica no pulmão seja reduzida pelo tratamento, o NTS permanece em estado de alerta máximo, mantendo a hipersensibilidade da tosse por semanas ou meses após estabilização da asma. ⇒ Ocorre tosse crônica desproporcional muitas vezes sem broncoconstrição relevante,

Na AVT o circuito se torna "memorizado" e passa a responder com tosse reflexa exacerbada a estímulos mínimos ou até a sinais não tussígenos, como fala, riso ou frio >>> a tosse pode se tornar autossustentada, por reativação central. Isso explica por que, mesmo após o controle da inflamação, alguns pacientes continuam tossindo — o circuito reflexo central fica "assimilado" e amplificado.^42,43 O problema não está só nos brônquios, mas no "software" do cérebro para a tosse.

A tosse na asma variante da tosse é resultado da interação entre inflamação eosinofílica leve e hipersensibilidade neural vagal periférica e central, mediada por receptores como TRPV1, P2X3 e neuropeptídeos. O resultado é um reflexo da tosse hiperativo, mesmo diante de estímulos mínimos e sem broncoconstrição evidente.

Quando a tosse crônica é a única manifestação da asma, esta recebe a denominação de "asma variante" ou "asma variante da tosse", uma forma particular de asma descrita inicialmente por Glauser⁴⁴ em 1972 e cujo conceito foi introduzido e melhor definido em 1979 por Corrao et al.⁷ Os autores descreveram seis pacientes com tosse crônica e hiper-responsividade brônquica, porém sem obstrução ao fluxo aéreo, sem dispneia ou sibilos e sem história de asma no passado que, entretanto, respondiam à medicação antiasmática, com recorrência da doença, após a sua interrupção. De acordo com Zhou et al. pacientes com AVT evidenciaram tosse como sintoma inicial com maior frequência, além de sintomas laríngeos, quando comparados à asma clássica.⁴⁵ A tosse pode piorar à noite ou com o exercício e, em alguns pacientes é produtiva.⁴⁶

Desde que nem tudo que sibila é asma,⁴⁰ e desde que a presença de hiper-responsividade brônquica pode falsamente predizer que a asma é a causa da tosse, o diagnóstico de asma como causa da tosse requer: a) que a tosse responda ao tratamento específico para asma e b) que a evolução clínica subsequente do paciente seja compatível com asma. Isto significa que o diagnóstico de asma variante não pode ser efetuado, por exemplo, em um paciente que tenha apresentado um quadro infeccioso respiratório recente, no qual a tosse e a hiper-responsividade brônquica sejam transitórias e autolimitadas.

Posteriormente o termo "asma com predomínio da tosse" foi proposto por Pratter et al.,⁴⁷ para qualificar a asma clássica em que a tosse não estava dissociada das outras formas de expressão da doença, como a dispneia e a obstrução ao fluxo aéreo, ocorrendo, entretanto, predomínio deste sintoma.

Todos os adultos e crianças com tosse crônica podem ser avaliados quanto à inflamação eosinofílica. A eosinofilia do escarro é talvez o indicador mais preciso, mas não está disponível rotineiramente, consome tempo e requer interpretação especializada. A eosinofilia no sangue é uma medida simples e facilmente disponível. Uma contagem de eosinófilos ≥ 300 células mm³ e o FeNO >25 ppb respectivamente podem ser utilizados para indicar inflamação eosinofílica das vias aéreas.^44,48-50 Em comparação com a asma clássica, os níveis de FeNO são geralmente mais baixos na AVT (1–39 ppb versus 40–60 ppb) e este valor baixo não exclui o diagnóstico de AVT.⁵¹ Metanálise recente mostrou alta especificidade, porém baixa sensibilidade dos níveis de FeNO para o diagnóstico de AVT.⁵²

A espirometria geralmente não apresenta anormalidades, sendo a única possível irregularidade nas provas de função pulmonar a hiper-responsividade das vias aéreas, confirmada no teste de broncoprovocação.

➭ O termo asma variante da tosse foi originalmente empregado para designar quadros de tosse com resposta favorável ao uso de broncodilatadores.⁷ Ressalte-se que até um terço dos pacientes com AVT não apresenta reversibilidade ao broncodilatador e, nesta condição para melhor avaliação diagnóstica testes de broncoprovocação utilizando o cloreto de metacolina ou manitol podem ser aplicados para avaliação da hiper-responsividade brônquica.^52,53

Posteriormente, sua definição foi ampliada para incluir também a tosse responsiva a corticoides inalatórios (CIs), observada em pacientes com hiper-responsividade das vias aéreas, mas sem evidências clínicas claras de obstrução variável do fluxo aéreo. Essa distinção é particularmente relevante na diferenciação de entidades como a bronquite eosinofílica (BE).

Sob o ponto de vista histopatológico Niimi et al.⁵⁴ confirmaram a presença de inflamação eosinofílica na asma variante da tosse. Outra patologia descrita em adultos por Gibson et al.,⁵⁵ a BE,  apresenta-se também com infiltrado inflamatório da submucosa das vias aéreas inferiores, com achados histopatológicos muito semelhantes aos da asma tipo 2. Da mesma forma que a asma, a inflamação brônquica da BE está associada ao aumento da liberação de mediadores vasoativos e broncoconstritores.⁵⁶ Embora a análise do escarro geralmente evidencie eosinófilos e células metacromáticas (mastócitos, basófilos) similares àquelas vistas na asma, esta condição clínica é diferente da asma porque não está associada à HRB nem à variabilidade do PFE, apresentando-se com provas de função pulmonar normais. Ambas as doenças apresentam grau similar de eosinofilia da submucosa, espessamento da membrana basal e da lâmina reticularis. Entretanto, o número de mastócitos triptase positivos nas fibras musculares de pacientes com asma é substancialmente maior do que nas fibras de pacientes com BE.⁵⁷ A BE é a causa de tosse crônica em mais de 13% dos casos.

Como a asma clássica e a AVT, a BE responde aos CIs e especialmente aos corticoides por via oral. A BE, entretanto, é resistente ao tratamento com broncodilatadores. O diagnóstico de BE pode ser descartado se no escarro induzido os eosinófilos totalizarem menos de 3% das células, ou se a tosse não cessar com o tratamento empírico com os corticoides. A tosse na BE é efetivamente controlada pelo tratamento com CI, mas pode seguir um curso crônico. Na Tabela 1 são apresentadas as principais características das três patologias responsivas aos corticoides e que se apresentam com forte componente de tosse crônica.

O tratamento da AVT segue as recomendações usuais para a asma clássica da GINA.⁴⁴ Estudos longitudinais têm demonstrado que mais de um terço dos pacientes que apresentam a AVT, posteriormente desenvolverão sibilância típica da asma clássica.^56-62 Por outro lado, o desenvolvimento de sibilos ou hiper-responsividade brônquica é extremamente incomum na BE.⁶³

Uma síndrome idêntica à asma variante com tosse ocorre em alguns pacientes com tosse decorrente de refluxo, presumivelmente, por aspiração de proteínas parcialmente digeridas do conteúdo gástrico, que causam reação T2 nas vias aéreas, determinando inflamação e sintomas de asma.⁶⁴ Nestes pacientes, a resposta aos CIs pode ser virtualmente completa. Todavia, a história característica de tosse associada ao refluxo indica a origem da reação asmática. Nestes casos o tratamento com procinético antirrefluxo (refluxo não ácido) ou com inibidor de bomba de prótons (refluxo ácido) pode melhorar a hiper-responsividade brônquica, reduzindo os sintomas independentes de qualquer tratamento anti-inflamatório das vias aéreas.

O receptor de tosse mais relacionado à asma é o receptor de capsaicina TRPV1 (Transient receptor potential vanilloid) que é modulado pela via da lipoxigenase, e, por isso, os antagonistas do receptor de leucotrienos apresentam um papel importante no tratamento da tosse na asma.⁶⁴ Entretanto deve ser ressaltado que o tratamento da AVT segue as recomendações usuais para a asma.

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