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Asma Brônquica

Biológicos na Asma - Anti-IL-5 e Anti–IL-4/IL-13

Aproximadamente 20% dos pacientes com asma têm um fenótipo de asma moderada a grave, com exacerbações recorrentes e sintomas persistentes, apesar da estratégia de controle aplicada.1 A inflamação tipo 2, mediada por citocinas, como interleucina-4, interleucina-5 e interleucina-13, ocorre em aproximadamente 50% dos pacientes com asma.2

Além da terapia anti-IgE que melhorou os desfechos em asma alérgica por mais de uma década, três biológicos anti-IL-5 e o dupilumabe, bloqueando a sinalização da interleucina-4 e da interleucina-13 surgiram recentemente como tratamentos promissores da inflamação crônica tipo T2 das vias aéreas. Estão indicados para os pacientes com contagem absoluta de eosinófilos no sangue periférico de 150–300 células/µl.

Mepolizumabe

Haldar et al.3 analisando uma amostra de 61 indivíduos com asma eosinofílica grave recorrente, durante 50 semanas, em um estudo randomizado duplo-cego, placebo controlado, obtiveram redução no número das exacerbações com a droga. Cerca de trinta e um por cento dos indivíduos do grupo mepolizumabe não tiveram exacerbações durante o estudo, em comparação com 16% do placebo; sendo que houve três internações hospitalares por exacerbações de asma no grupo tratado em comparação com 11 internações no grupo placebo. O número total de dias de hospitalização foi significativamente menor para aqueles tratados com o biológico do que aqueles que receberam placebo (12 dias x 48 dias – p < 0,001). O mepolizumabe reduziu significativamente a contagem de eosinófilos no sangue (p <0,001) e no escarro (p = 0,002). Não houve diferenças significativas entre os grupos em relação aos sintomas, VEF1 após uso de broncodilatador ou hiperresponsividade das vias aéreas.

Outro estudo o SIRIUS (Steroid Reduction with Mepolizumab Study)4 quantificou as vantagens do mepolizumabe em pacientes com asma eosinofílica.

O estudo MENSA (Mepolizumab as Adjunctive Therapy in Patients with Severe Asthma)5 fez comparações entre a taxa de exacerbações em pacientes com exacerbações recorrentes de asma e evidências de inflamação eosinofílica, apesar de estarem em uso de altas doses de corticoides por inalação. Nestes pacientes foram testadas as vias venosa e subcutânea de mepolizumabe comparadas ao placebo. Quando comparada ao placebo, a taxa de exacerbações de doentes tratados com mepolizumabe IV foi reduzida em 47% e 53% para mepolizumabe SC, e exacerbações que exigiram visitas a emergências ou hospitalização diminuíram em 32% para IV e 61% para mepolizumabe SC. Houve concomitante melhora nos parâmetros que analisam a qualidade de vida (questionários St. George, ...ACQ-5 ).

Magnan et al 6 em revisão Cochrane demonstraram que pacientes com asma que receberam mepolizumabe tiveram uma elevação no VEF1 de 110 ml e redução nas exacerbações da doença em cerca de 50%. Ocorreu após uso da droga melhora clínica e significativa da qualidade de vida, avaliadas através do questionário de St. George.

O mepolizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado (IgG kappa) anatagonista da IL-5, impedindo a interação da citocina com o seu receptor na superfície dos eosinófilos. A dose recomendada de mepolizumabe é de 100 mg administrada uma vez a cada 4 semanas por via SC através de injeção no braço, coxa ou abdome. Admite-se o tratamento para crianças acima de 12 anos. É necessário observar a evolução por um prazo de 4 meses e o tratamento com mepolizumabe deve ser continuado indefinidamente se for obtida uma resposta clínica. A vacinação com zoster (preferencialmente recombinante, não com vírus vivos) precisa ser administrada 4 semanas antes do início do medicamento naqueles com 50 anos de idade ou mais.

Reslizumabe

O reslizumabe é um anticorpo anti-IL-5 monoclonal humanizado (IgG4 kappa) indicado como terapêutica add-on de manutenção para o tratamento de pacientes com asma severa a partir de 18 anos de idade, com fenótipo eosinofílico.

Castro et al.7 avaliaram a eficácia e a segurança do reslizumabe em pacientes com asma de moderada a grave inadequadamente controlada, que estavam em altas doses de corticoides por inalação. O protocolo durou 15 semanas. Foram dois ensaios de fase 3 duplicados, multicêntricos, duplo-cegos, de grupos paralelos, randomizados e controlados por placebo. Ambos os estudos incluíram pacientes com asma de 12 a 75 anos (de 128 centros de pesquisa clínica no estudo 1 e 104 centros no estudo 2 da Ásia, Austrália, América do Norte, América do Sul, África do Sul e Europa, cuja asma foi inadequadamente controlada por doses médias a altas de terapia à base de corticoides inalatórios e que tiveram eosinófilos no sangue de 400 células por µL ou mais e uma ou mais exacerbações no ano anterior. Os pacientes foram aleatoriamente designados (1:1) para receber reslizumabe intravenoso (3,0 mg / kg) ou placebo a cada 4 semanas durante 1 ano por randomização central computadorizada. Em ambos os estudos, os doentes que receberam reslizumabe tiveram uma redução significativa na frequência de exacerbações da asma (estudo 1: taxa de frequência [RR] 0,50 [95% CI 0,37-0,67]; estudo 2: 0,41 [0.28-0,59], ambos p <0,0001) em comparação com aqueles que receberam placebo. Eventos adversos comuns no reslizumabe foram semelhantes ao placebo.

A dose preconizada é de 3 mg/kg por infusão endovenosa lenta de 20-50 minutos, a cada quatro semanas. O reslizumabe destina-se apenas à perfusão intravenosa e não pode ser administrado por injeção em bolus ou IV. A infusão deve ser preparada por um profissional de saúde, utilizando técnica asséptica e administrada em um serviço de saúde por um profissional capaz de gerenciar possível anafilaxia.

Benralizumabe

Benralizumabe, outro anticorpo monoclonal humanizado (classe kappa de IgG1) antieosinófilo que atua diretamente contra a subunidade alfa do receptor da IL-5 e que depleta os eosinófilos via antibody dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC); o processo pelo qual as células natural killer são ativadas para atingir os eosinófilos. Benralizumabe induz à depleção direta, rápida e quase completa de eosinófilos na medula óssea, no sangue e no tecido alvo. A afucosilação do benralizumabe mAb aumenta sua capacidade de se envolver com FCyRIIIa em células natural killer, causando agregação ao redor do eosinófilo e resultando em citotoxicidade mediada por células dirigidas por anticorpos e apoptose de eosinófilos, seguida de fagocitose por macrófagos.8 Este mecanismo resulta em depleção quase completa de eosinófilos.

Os protocolos fase III – SIROCCO e ZONDA – demonstraram taxas de exacerbação significativamente reduzidas, testes de função pulmonar melhores, induziram o esgotamento quase completo de eosinófilos no sangue periférico e melhora clínica nos sintomas da asma.9

Os pacientes tratados com benralizumabe tinham mais de quatro vezes a probabilidade de reduzir a dose de corticoide oral do que aqueles em placebo. Em pacientes com asma grave e malcontrolada, o benralizumabe, também reduziu as taxas globais de exacerbação em 70% e as visitas à emergência ou hospitalizações em 93%.10,11

A dose preconizada é de 30 mg por via subcutânea em seringa pré-cheia, a cada quatro semanas durante as três primeiras doses, como fase de indução (para reduzir a eosinofilia tecidual) após a cada 8 semanas, para manutenção. Um teste de 4 meses deve ser dado para avaliar a resposta.12

Os efeitos colaterais não são comuns às três drogas e podem incluir cefaleia, prurido, congestão nasal, reações no local da injeção (benralizumabe), mialgia, dor na orofaringe, dor nas costas, fadiga, náusea e elevação da enzima creatinoquinase (CK), ITU. Infecções por herpes zoster são relatadas em pacientes em uso de mepolizumabe. Podem também causar reações graves de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, e por isso estas drogas devem ser administradas em um ambiente onde os doentes possam ser observados durante um período de tempo após a aplicação por pessoal habilitado.

Dupilumabe

O dupilumabe é um mAB humanizado (IgG4) contra o receptor de IL-4 atuando em uma subunidade alfa que inibe a sinalização de IL-4 e IL-13.13 Avaliações do dupilumabe com 200 mg por 2 semanas ou 4 semanas ou 300 mg por 2 ou 4 semanas comparados ao placebo evidenciaram melhora de cerca de 18% no VEF1 para o grupo que recebeu o dupilumabe contra 6% do grupo placebo (p<0,001). Dupilumabe é eficaz melhorando os sintomas e sua eficácia parece ser independente da contagem dos eosinófilos em pacientes com asma moderada a grave. Dupilumabe reduziu a taxa anualizada ajustada de exacerbações severas.14 Rabe Klaus et al.15constataram em pacientes com asma grave dependente de corticoides, que o tratamento com dupilumabe reduziu o uso de corticoides por via oral, diminuindo a taxa de exacerbações graves com aumento do VEF1. Eosinofilia transitória foi observada em aproximadamente 1 em cada 7 pacientes.15 Mario Castro et al.01evidenciaram que os pacientes que receberam dupilumabe tiveram taxas significativamente mais baixas de exacerbação da asma grave do que aqueles que receberam placebo, bem como melhor função pulmonar e controle da asma. Maiores benefícios foram observados em pacientes com níveis basais mais altos de eosinófilos e FeNO.

Em pacientes com asma dependente de corticoide oral, o dupilumabe restringiu significativamente o seu uso em cerca de 70%, sendo que quase metade dos pacientes foi capaz de descontinuar a droga. Em paralelo ocorreram reduções nas exacerbações em 60% e melhora na função pulmonar.16,01

Teoricamente, o bloqueio de IL-4 / IL-13 também reduzirá a formação de IgE pois, IL-4 e IL-13 são citocinas chaves que promovem a produção de IgE; afetará a secreção de muco das vias aéreas decorrente da hiperplasia de células caliciformes e as mudanças estruturais do remodelamento brônquico. O dupilumabe (liberado em 10/2018) pode ser uma opção para pacientes com severa asma eosinofílica, especialmente aqueles com comorbidades concomitantes, tais como a rinossinusite, dermatite atópica ou polipose nasal.

A dose recomendada de Dupilumabe (substância ativa) para doentes adultos e adolescentes maiores de 12 anos é:

- dose inicial de 400 mg (duas injeções de 200 mg), seguida por 200 mg administrados em semanas alternadas sob a forma de injeção subcutânea ou,

- dose inicial de 600 mg (duas injeções de 300 mg), seguida por 300 mg administrados em semanas alternadas sob a forma de injeção subcutânea.

Para pacientes com asma dependente de corticoides orais, ou com dermatite atópica moderada a grave como comorbidade para a qual Dupilumabe está indicado, comece com uma dose de 600 mg seguida por 300 mg.

Os efeitos colaterais mais comuns incluem reação no local da injeção, dor orofaríngea e herpes oral, conjuntivite alérgica, prurido ocular, blefarite, cefaleias - foram observadas em pacientes com dermatite atópica. Reações anafiláticas podem ocorrer.

Referências

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02.Fahy JV . Type 2 inflammation in asthma — present in most, absent in many. Nat Rev Immunol 2015 ;15: 57 - 65 .

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05. Kolbeck R, et al. MEDI-563, a humanized anti-IL-5 receptor alpha mAb with enhanced antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity function. J Allergy Clin Immunol 2010; 125 (6):1344–1353 e2.

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Última Atualização: - 08/03/2019