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Asma Brônquica

Tratamento da Asma

Biológicos na Asma - Anti-IL-5 e Anti-IL-13

Aproximadamente 20% dos pacientes com asma têm um fenótipo de asma moderada a grave, com exacerbações recorrentes e sintomas persistentes, apesar da estratégia de controle aplicada.1 A inflamação tipo 2, mediada por citocinas, como IL-4, IL-5 e IL-13, ocorre em aproximadamente 50% dos pacientes com asma.2

Existem dois endotipos específicos, tipo 2 (T2) alto e baixo, que são importantes para identificar quando se introduzir o tratamento com biológicos. Esses endotipos são definidos com base no seu nível de expressão de citocinas, como IL-4, IL-5 e IL-13, que podem ser secretadas pelas células T-helper clássicas do tipo 2 (TH2), como os linfócitos CD4 ou células imunes não clássicas, como as células linfoides inatas - tipo 2 (ILC-2), daí a mudança na terminologia de TH2 para T2.

Além da terapia anti-IgE que melhorou os desfechos em asma alérgica por mais de uma década, três biológicos anti-IL-5 (Figura 1) e o dupilumabe, bloqueando a sinalização da IL-4 e da IL-13 surgiram recentemente como tratamentos promissores da inflamação crônica tipo T2 das vias aéreas. Estão indicados para os pacientes com contagem absoluta de eosinófilos no sangue periférico de 150–300 células/µl, na Etapa 5 da GINA para fenótipos graves e não controlados de asma eosinofílica. Os produtos biológicos devem ser propostos antes dos corticoides orais e os pacientes já devem estar recebendo medicação inalatória correta. Entretanto, nos pacientes com asma moderada a severa persistente com fenótipo tipo-2 alto, os biológicos reduzem o uso de corticoide oral e demonstram facilitar a retirada do corticoide oral crônico.3

Mepolizumabe

Mepolizumabe é um anticorpo monoclonal IgG1k murino humanizado. Atua seletivamente contra a cadeia α da IL-5, impede sua ligação ao receptor α de IL-5 (IL5Rα), que é expresso na superfície de eosinófilos e basófilos. Como consequência, a diferenciação, ativação e crescimento de eosinófilos são inativados.

Haldar et al.4 analisando uma amostra de 61 indivíduos com asma eosinofílica grave recorrente, durante 50 semanas, em um estudo randomizado duplo-cego, placebo controlado, obtiveram redução no número das exacerbações com a droga. Cerca de trinta e um por cento dos indivíduos do grupo mepolizumabe não tiveram exacerbações durante o estudo, em comparação com 16% do placebo; sendo que houve três internações hospitalares por exacerbações de asma no grupo tratado em comparação com 11 internações no grupo placebo. O número total de dias de hospitalização foi significativamente menor para aqueles tratados com o biológico do que aqueles que receberam placebo (12 dias x 48 dias – p < 0,001). O mepolizumabe reduziu significativamente a contagem de eosinófilos no sangue (p <0,001) e no escarro (p = 0,002). Não houve diferenças significativas entre os grupos em relação aos sintomas, VEF1 após uso de broncodilatador ou hiper-responsividade das vias aéreas.

Outro estudo o SIRIUS (Steroid Reduction with Mepolizumab Study)5 quantificou as vantagens do mepolizumabe em pacientes com asma eosinofílica. No desfecho primário pré-especificado, mais pacientes no grupo mepolizumabe do que no grupo placebo tiveram uma redução de 90 a 100% na dose de corticoide oral (23% v. 11%) e uma redução de 70 a menos de 90% (17 % v. 8%).

O estudo MENSA (Mepolizumab as Adjunctive Therapy in Patients with Severe Asthma)6 fez comparações entre a taxa de exacerbações em pacientes com exacerbações recorrentes de asma e evidências de inflamação eosinofílica, apesar de estarem em uso de altas doses de corticoides por inalação. Nestes pacientes foram testadas as vias venosa e subcutânea de mepolizumabe comparadas ao placebo. Quando comparada ao placebo, a taxa de exacerbações de doentes tratados com mepolizumabe IV foi reduzida em 47% e 53% para mepolizumabe SC (p<0,001 para ambos), e exacerbações que exigiram visitas a emergências ou hospitalização diminuíram em 32% para IV e 61% para mepolizumabe SC. Houve concomitante melhora nos parâmetros que analisam a qualidade de vida (questionários St. George, ...ACQ-5 ).

Magnan et al. 7 em revisão Cochrane demonstraram que pacientes com asma que receberam mepolizumabe tiveram uma elevação no VEF1 de 110 ml e redução nas exacerbações da doença em cerca de 50%. Ocorreu após uso da droga melhora clínica e significativa da qualidade de vida, avaliadas através do questionário de St. George.

A dose recomendada de mepolizumabe (Nucala®) é de 100 mg administrada uma vez a cada 4 semanas por via SC através de injeção no braço, coxa ou abdome. Admite-se o tratamento para crianças acima de ≥ 6 anos. É necessário observar a evolução por um prazo de 4 meses e o tratamento com mepolizumabe deve ser continuado indefinidamente se for obtida uma resposta clínica. Deve ser destacado que os dados de eficácia do mepolizumabe em crianças de 6 a 11 anos ainda são limitados.

A vacinação contra Herpes-zóster (preferencialmente recombinante, não com vírus vivos) precisa ser administrada 4 semanas antes do início do medicamento naqueles com ≥ 50 anos de idade.

Reslizumabe

O reslizumabe é um anticorpo anti-IL-5 monoclonal humanizado (IgG4 kappa) indicado como terapêutica add-on de manutenção para o tratamento de pacientes com asma severa a partir de 18 anos de idade, com fenótipo eosinofílico.

Castro et al.8 avaliaram a eficácia e a segurança do reslizumabe em pacientes com asma de moderada a grave inadequadamente controlada, que estavam em altas doses de corticoides por inalação. O protocolo durou 15 semanas. Foram dois ensaios de fase 3 duplicados, multicêntricos, duplo-cegos, de grupos paralelos, randomizados e controlados por placebo. Ambos os estudos incluíram pacientes com asma de 12 a 75 anos (de 128 centros de pesquisa clínica no estudo 1 e 104 centros no estudo 2 da Ásia, Austrália, América do Norte, América do Sul, África do Sul e Europa, cuja asma foi inadequadamente controlada por doses médias a altas de terapia à base de corticoides inalatórios e que tiveram eosinófilos no sangue de 400 células por µL ou mais e uma ou mais exacerbações no ano anterior. Os pacientes foram aleatoriamente designados (1:1) para receber reslizumabe intravenoso (3,0 mg / kg) ou placebo a cada 4 semanas durante 1 ano por randomização central computadorizada. Em ambos os estudos, os doentes que receberam reslizumabe tiveram uma redução significativa na frequência de exacerbações da asma (estudo 1: taxa de frequência [RR] 0,50 [IC95% 0,37-0,67]; estudo 2: 0,41 [0.28-0,59], ambos p <0,0001) em comparação com aqueles que receberam placebo. Eventos adversos comuns no reslizumabe foram semelhantes ao placebo.

A dose preconizada de reslizumabe (Cinqair®) é de 3 mg/kg por infusão endovenosa lenta de 20-50 minutos, a cada quatro semanas. O reslizumabe destina-se apenas à perfusão intravenosa e não pode ser administrado por injeção em bolus ou IV. A infusão deve ser preparada por um profissional de saúde, utilizando técnica asséptica e administrada em um serviço de saúde por um profissional capaz de gerenciar possível anafilaxia.

Benralizumabe

Benralizumabe, outro anticorpo monoclonal humanizado (classe kappa de IgG1) antieosinófilo que atua diretamente contra a subunidade alfa do receptor da IL-5 e que depleta os eosinófilos via antibody dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC); o processo pelo qual as células natural killer são ativadas para atingir os eosinófilos. Benralizumabe induz à depleção direta, rápida e quase completa de eosinófilos na medula óssea, no sangue e no tecido alvo. A afucosilação do benralizumabe mAb aumenta sua capacidade de se envolver com FcyRIIIa em células natural killer, causando agregação ao redor do eosinófilo e resultando em citotoxicidade mediada por células dirigidas por anticorpos e apoptose de eosinófilos, seguida de fagocitose por macrófagos.9 Este mecanismo resulta em depleção quase completa de eosinófilos.

Os estudos – SIROCCO de 48 semanas, CALIMA de 56 semanas e ZONDA de 28 semanas – testaram o efeito do benralizumabe, na dose de 30 mg administrada a cada 4 semanas ou 8 semanas, combinado com corticoides inalatórios em alta dose associados a ß2-agonistas de longa ação. No SIROCCO (n = 1205), o benralizumabe reduziu a frequência de exacerbação na população com eosinófilos elevados em comparação com o placebo (RR, 0,55 a cada 4 semanas; RR, 0,49 a cada 8 semanas; p<0,0001 para ambas as comparações).10 No CALIMA (n = 1306), essas comparações também favoreceram o benralizumabe (RR, 0,64 a cada 4 semanas; RR, 0,72 a cada 8 semanas); ambas as comparações foram significativas ( p = 0,0018 a cada 4 semanas; p = 0,0188 a cada 8 semanas).11 No estudo ZONDA, o benralizumabe reduziu o uso oral de corticoide em 75%, em comparação ao placebo e em 25% ao basal.12

Outro estudo, o BORA, indica que o benralizumabe quando administrado por dois anos, manteve as melhoras nas medidas de eficácia obtidas nos estudos clínícos randomizados controlados anteriores (SIROCCO e CALIMA) em pacientes com asma severa e não controlada com fenótipo eosinofílico.13

Os pacientes tratados com benralizumabe tinham mais de quatro vezes a probabilidade de reduzir a dose de corticoide oral do que aqueles em placebo. Em pacientes com asma grave e malcontrolada, o benralizumabe, também reduziu as taxas globais de exacerbação em 70% e as visitas à emergência ou hospitalizações em 93%.11,14O benralizumabe raramente causa reações de hipersensibilidade.

A dose preconizada de benralizumabe (Fasenra®) é de 30 mg por via subcutânea em seringa pré-cheia, a cada quatro semanas durante as três primeiras doses, como fase de indução (para reduzir a eosinofilia tecidual) após a cada 8 semanas, para manutenção. Um teste de 4 meses deve ser dado para avaliar a resposta.15

Os efeitos colaterais não são comuns às três drogas e podem incluir cefaleia, prurido, congestão nasal, reações no local da injeção, mialgia, dor na orofaringe, dor nas costas, fadiga, náusea e elevação da enzima creatinoquinase (CK), ITU. Infecções por herpes-zóster são relatadas em pacientes em uso de mepolizumabe. Podem também causar reações graves de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, e por isso estas drogas devem ser administradas em um ambiente onde os doentes possam ser observados durante um período de tempo após a aplicação por pessoal habilitado.

Terapia biológica anti-IL-5 - Duração >>>

Normalmente se administra por 3 a 6 meses antes de avaliar a resposta. Em pacientes que há resposta deve se continuar indefinidamente.

Dupilumabe

O dupilumabe é um mAB humanizado (IgG4) contra o receptor de IL-4 atuando em uma subunidade alfa que inibe a sinalização de IL-4 e IL-1316 (Figura 2). Avaliações do dupilumabe com 200 mg por 2 semanas ou 4 semanas ou 300 mg por 2 ou 4 semanas comparados ao placebo evidenciaram melhora de cerca de 18% no VEF1 para o grupo que recebeu o dupilumabe contra 6% do grupo placebo (p<0,001). Dupilumabe é eficaz melhorando os sintomas e sua eficácia parece ser independente da contagem dos eosinófilos em pacientes com asma moderada a grave. Dupilumabe reduziu a taxa anualizada ajustada de exacerbações severas.17 Rabe Klaus et al.16constataram em pacientes com asma grave dependente de corticoides, que o tratamento com dupilumabe reduziu o uso de corticoides por via oral, diminuindo a taxa de exacerbações graves com aumento do VEF1. Eosinofilia transitória foi observada em aproximadamente 1 em cada 7 pacientes.18

Mario Castro et al.1 no estudo Liberty Asthma Quest (n = 1902) compararam o dupilumabe em uma população com intenção de tratar durante um período de intervenção de 52 semanas. A taxa anualizada ajustada de exacerbações graves de asma foi de 0,46 (IC de 95%, 0,39 a 0,53) entre os pacientes que receberam 200 mg de dupilumabe a cada 2 semanas versus 0,87 (IC de 95%, 0,72 a 1,05) entre aqueles do grupo placebo (taxa 47,7% menor com dupilumabe do que com placebo, p<0,001). O benefício do dupilumabe em relação ao VEF1 foi maior entre os pacientes com uma contagem de eosinófilos no sangue de 300 ou mais por milímetro cúbico no início do estudo. A variação na 12ª semana foi de 0,43 litros com a dose mais baixa de dupilumabe versus 0,21 litros com placebo (diferença, 0,21 litros; IC de 95%, 0,13 a 0,29) e 0,47 litros com a dose mais alta de dupilumabe versus 0,22 litros com o placebo (diferença, 0,24 litros; IC 95%, 0,16 a 0,32; P<0,001). Maiores benefícios foram observados em pacientes com níveis basais mais altos de eosinófilos e FeNO.

Em pacientes com asma dependente de corticoide oral, o dupilumabe restringiu significativamente o seu uso em cerca de 70%, sendo que quase metade dos pacientes foi capaz de descontinuar a droga. Em paralelo ocorreram reduções nas exacerbações em 60% e melhora na função pulmonar.19,1

Teoricamente, o bloqueio de IL-4 / IL-13 também reduzirá a formação de IgE pois, IL-4 e IL-13 são citocinas-chave que promovem a produção de IgE; afetará a secreção de muco das vias aéreas decorrente da hiperplasia de células caliciformes e as mudanças estruturais do remodelamento brônquico. O dupilumabe (liberado em 10/2018) pode ser uma opção para pacientes com severa asma eosinofílica, especialmente aqueles com comorbidades concomitantes, tais como a rinossinusite crônica, dermatite atópica ou polipose nasal. Segundo recomendação da ERS/ATS, o anti-IL-4/13 também é indicado para indivíduos asmáticos graves dependentes de corticoides sistêmicos, independentemente do status eosinofílico.20

A dose recomendada de Dupilumabe (Dupixent®) para doentes adultos e adolescentes maiores de 12 anos é:

- dose inicial de 400 mg (duas injeções de 200 mg), seguida por 200 mg administrados em semanas alternadas sob a forma de injeção subcutânea ou,

- dose inicial de 600 mg (duas injeções de 300 mg), seguida por 300 mg administrados em semanas alternadas sob a forma de injeção subcutânea.

Para pacientes com asma dependente de corticoides orais, ou com dermatite atópica moderada a grave como comorbidade para a qual Dupilumabe está indicado, comece com uma dose de 600 mg seguida por 300 mg.

Os efeitos colaterais mais comuns incluem: reação no local da injeção, dor orofaríngea e herpes oral, conjuntivite alérgica, prurido ocular, blefarite, cefaleia. Reações anafiláticas podem ocorrer.

Outros Agentes

Diversas opções de terapia emergentes estão em fase de desenvolvimento clínico e estão sendo avaliados. Os que bloqueiam a via da IL-13 como lebriquizumabe e o traloquinumabe apresentaram resultados pouco consistentes, sem respostas significativas na função pulmonar (VEF1) em pacientes com asma leve a moderada ou que denotem redução expressiva das exacerbações da asma.21-23

Outro anticorpo humano monoclonal específico, o tezepelumabe tem como alvo a TSLP ( thymic stromal lymphopoietin ), uma citocina superexpressa nas vias aéreas de asmáticos graves, derivada do epitélio, que afeta diversos tipos de células imunes nas respostas inflamatórias tipo 2. Pacientes que receberam a droga apresentaram taxas mais baixas de exacerbações de asma do que aqueles que receberam placebo, independentemente da contagem basal de eosinófilos no sangue.24 Utilizado a cada 2 semanas/4 semanas, por via subcutânea. No momento na fase 3 dos ensaios clínicos.

A prostaglandina D2 (PGD2) é um mediador lipídico, liberado predominantemente por mastócitos, mas também por outras células como os linfócitos Th2, células ILC2 e as células dendríticas, que desempenham um papel significativo na fisiopatologia da asma. A PGD 2 exerce principalmente suas funções biológicas por meio de dois receptores acoplados à proteína G, o receptor 1 (DP1) e 2 (DP2) da PGD2.25

O DP2 também conhecido como CRTh2 (chemoattractant receptor–homologous molecule expressed on Th2 cells) é expresso por células ILC2, linfócitos Th2, mastócitos e eosinófilos.25 Fevipiprant, é um antagonista do receptor de prostaglandina D2 (CRTh2) administrado por via oral (150 mg uma vez ao dia ou 75 mg duas vezes ao dia), alcançou resultados promissores em dois estudos de fase II. Em um estudo realizado em pacientes com asma eosinofílica de moderada a grave, na média, o percentual de eosinófilos no escarro diminuiu desde o início do ensaio até a semana 12 em 4,5 vezes no grupo de fevipiprant e em 1,3 vezes no grupo placebo (p = 0,0014). Fevipiprant evidenciou boa tolerabilidade.26 Fevipiprant produziu uma melhora estatisticamente significativa no desfecho primário de mudança no VEF1 pré-administração na semana 12 (p = 0,0035) com uma diferença média para o placebo de 0,112 L.27

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Última Atualização: - 25/10/2020