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Asma

HISTÓRIA DA ASMA

Antiguidade

1550 a.C. – Os papiros de Ebers, descobertos em Tebas no ano de 1870 pelo egiptólogo alemão George Moritz Ebers (1837–1898), constituem o mais antigo compêndio médico conhecido do Egito antigo. Neste livro, existem algumas referências à asma aguda, cujo tratamento consistia na utilização de enemas e fezes de animais, como as de crocodilo e as de camelo, associados a ervas como a cebola e o meimendro. O meimendro é uma  planta medicinal e tóxica, da família das solanáceas (Hyoscyamus niger), nativa da Europa, que encerra vários alcaloides de grande atividade fisiológica, sendo o componente mais ativo a escopolamina, também conhecida como hioscina, com ação anticolinérgica. Na época o meimendro era colocado sobre tijolos aquecidos, sendo os vapores inalados.^2,3 (Figura 1– Papyros Ebers – Leipzig 1875)

150 d.C – Aretaeus da Cappadócia (50–150 d.C.) radicado em Roma é considerado um dos maiores estudiosos da medicina da antiguidade greco-romana depois de Hipócrates. Aretaeus num excelente sentido clínico, descreveu o paroxismo da doença. "Os sintomas incluem sensação de peso no peito, cansaço e dificuldade em respirar. Se a condição do doente piorar, os sintomas tornam-se mais proeminentes, a tosse é frequente e laboriosa, expectoração é pequena e fina, as bochechas intensamente vermelhas, os olhos protuberantes e a voz líquida sem ressonância. O doente também tem um desejo de ir para o ar livre: abrem a boca, pois nenhum ambiente é suficiente para a sua respiração, põem-se de pé como se desejassem tirar todo o ar que eles pudessem possivelmente inalar... o pescoço aumenta com a insuflação da respiração, o precórdio se retrai, o pulso torna-se pequeno e denso e, se os sintomas persistirem, o doente pode produzir um sufocamento sob a forma de uma epilepsia."⁶ Coube a Cláudio Galeno (129–210 d.C.) e Aretaeus da Cappadócia a observação de que a asma era mais frequente no inverno do que no verão, e ocorria principalmente à noite.^7-9 Segundo Galeno, os sintomas da asma decorriam primariamente por obstrução nos pulmões. Galeno, que foi um prolífico escritor, incluiu em sua obra quase setenta referências à asma. Por outro lado Aretaeus da Cappadócia definiu pela primeira vez a asma induzida por exercício – "Se devido a corrida, exercícios de ginástica ou qualquer trabalho, a respiração se tornar difícil, chama-se asma".¹⁰ (Figura 3 – Aretaeus da Cappadócia), (Figura 4 – C. Galeno – Vigneron – Litografia – Paris)

Idade Média

➧ Os ataques de asma eram frequentemente mencionados na literatura médica como convulsões ou acessos, sugerindo uma associação com distúrbios neurológicos, provavelmente devido ao início súbito dos sintomas.

Thomas E Willis (1621–1675)  nasceu em Great Bedwin, uma aldeia de Wiltshire, na Inglaterra. Em 1646 graduou-se em Medicina pela Universidade de Oxford e em 1660 foi designado  Professor de  Filosofia Natural na mesma Universidade. Mudou-se em 1666 para Londres onde exerceu a medicina até sua morte. Ficou conhecido como renomado  neuroanatomista, tendo descrito a irrigação arterial cerebral, sendo lembrado pelo "polígono de Willis". Foi o primeiro a descrever a febre tifoide e a notar a presença de açúcar na urina de diabéticos. Na asma foi o primeiro a reconhecer que se tratava de uma doença brônquica, em que ocorria a "contração do brônquio". Na realidade, Willis primeiro estabeleceu os aspectos anatômicos e fisiológicos dos pulmões e tórax. Em particular, ele notou que o "Coats of the Bronchia" (revestimento do brônquio), como a laringe, apresentavam fibras musculares. Ele também descreveu a forma como os nervos estão distribuídos através dos pulmões, regulando a respiração, tosse, controle do diafragma e músculos torácicos.²¹

No início do século XVIII, Ramazzini estabeleceu relação entre poeiras irritantes orgânicas com a dispneia e com a reação urticariforme em trabalhadores que manuseavam cereais, tendo descrito minuciosamente as consequências pulmonares de várias profissões. Relatou  a asma naqueles que manipulavam velhos colchões e roupas velhas empoeiradas – provavelmente infestadas por ácaros da poeira. (Figura 11 – Bernardino Ramazzini)

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Século XIX

1910 – Samuel J. Meltzer (1851–1920) influenciado pelas pesquisas de John Auer e Paul A. Lewis, que descreveram a "morte imediata anafilática" em porquinhos-da-índia,  propôs que o paroxismo da asma era uma manifestação de anafilaxia.⁶⁶ Meltzer foi enfátco sugerindo que a asma era essencialmente decorrente de um fenômeno de anafilaxia e não de uma neurose. Citava que os pacientes com asma eram sensibilizados por uma substância específica e que o ataque de asma era como que uma "intoxicação" por esta substância. (Figura 28 – Samuel J. Meltzer)

1910 – George Barger (1878–1939) e Henry Hallett Dale (1875–1968) demonstraram que a epinefrina inalada era eficaz na asma.⁶⁷

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1911 – Leonard Noon (1877–1913)⁶⁸ do St. Mary Hospital de Londres, introduziu o  teste cutâneo, utilizando extrato de pólens. Leonard Noon e John Freemanong (1876–1962) induziram a imunização ativa com inoculação de doses progressivas de pólen, criando a dessensibilização alérgica, através de vacinas.

1916 – Robert A Cook (1880-1960) e Albert Vander Veer (1880-1959) demonstraram o papel do patrimônio hereditário das doenças alérgicas, incluindo a asma, rinite, urticária e sensibilidade aos alimentos em mais de 500 pacientes.⁶⁹ Confirmaram a ampla tendência que a alergia herdada ("familial") apresenta como característica dominante.

1918 – Isaac Chandler Walker (1883–1950),⁷⁰ médico de Boston, relatou que nem todos os asmáticos demonstravam reação cutânea de hipersensibilidade e  propôs a classificação da doença de acordo com a resposta ao teste: extrínseca, quando reagia ao teste cutâneo e intrínseca, quando sem resposta.

1919 – Maxmilien A. Ramirez (1891–1946), médico de Nova York, relata um caso não habitual de asma no The Journal of American Medical Association.⁷¹ Tratava-se de um paciente sem antecedente alérgico conhecido que recebera uma transfusão de sangue para correção de anemia. Duas semanas após a transfusão, durante um passeio de charrete puxada a cavalos no Central Park, apresenta um desconforto respiratório que se transforma rapidamente em uma crise de asma, obrigando-o a recorrer a serviço de emergência. Na manhã seguinte, nas mesmas circunstâncias, a crise se repetiu. Após uma longa pesquisa, Dr Ramirez pôde determinar a origem das crises. O doador do sangue transfundido foi encontrado, quando se constatou que ele era alérgico ao pelo e escamas de cavalos (Horse asthma following blood transfusing). Concluiu-se pela presença de um fator no soro implicado no mecanismo desencadeante da asma, que foi na ocasião denominado de "corpo anafilático". (Figura 29 – Maximilien A. Ramirez)

1921 – Otto Carl Prausnitz (1876–1963) e Heinz Kustner (1897–1963)⁷² realizaram uma experiência clássica, conhecida posteriormente como o teste PK ou teste de transferência passiva, ou reação de dois tempos da alergia – sensibilização e reação. O soro de Kustner, alérgico a peixe cozido, foi injetado em pequena quantidade (0,05 a 0,1 ml) no antebraço de Prausnitz, que não apresentava alergia a peixe. Vinte e quatro horas após, Prausnitz foi testado com um extrato de peixe no mesmo local da aplicação prévia (0,02 ml). Pela primeira vez em sua vida ele apresentou um teste cutâneo positivo ao peixe: pápula e eritema. Esta experiência só pôde ser explicada pela presença no soro de Kustner de um fator capaz de desencadear uma reação imediata. Este fator foi denominado posteriormente de reagina. Muitos anos se passaram antes de se saber que a reagina ou anticorpo reagínico era um anticorpo IgE. (Figura 30 – Otto Carl Prausnitz)

Descrição da reação anafilática de Kustner, 24 anos,
conhecido por ser "supersensível a carne de peixe" desde a idade de 6 anos.

1921 – Archives of Internal Medicine H. Alexander e R. Paddock desencadearam broncospasmo leve em paciente asmático através de injeção de pilocarpina subcutânea.⁷³

1922 – Primeira descrição detalhada dos achados de necropsia da asma brônquica, tanto macroscópicos como microscópicos, apresentada por H.L. Huber e K.K. Koessler.⁷⁴

1922 – Demonstrada em laboratório por Samson Raphael Hirsh, em Frankfurt,^75,76 a ação broncodilatadora da aminofilina, atuando sobre a musculatura lisa.

1923 – Arthur Fernandez Coca (1875–1959) e Robert Anderson Cooke (1880–1960) dois médicos de Nova York, introduziram o tema 'atopia' derivado do grego, literalmente 'fora do lugar' ou doença estranha, para descrever a tendência familiar a sofrer de alergia. Uma hipersensibilidade aos alérgenos, com predisposição hereditária familiar.⁷⁷ (Figura 31 – Robert Anderson Cooke)

1924 – Ko Kuei Chen e Carl F. Schmidt⁷⁸ demonstraram que  a efedrina (amina não-catecólica), princípio ativo da planta medicinal chinesa Ma Hung, apresentava propriedades semelhantes às da adrenalina (agonista a e ß-adrenérgico), com a vantagem de poder ser utilizada por via oral e o seu tempo de ação era mais prolongado do que o da adrenalina. Em 1926 ela passou a ser comercializada pelo Laboratório Eli Lilly.

1928 – Wilhem Storm van Leeuwen⁷⁹ foi o primeiro a estudar a asma induzida pela aspirina (AIA). Efetuou teste de provocação em 100 asmáticos e provocou reação pulmonar em 16.

1928 – Hermann Dekker, médico alemão, foi o primeiro a relacionar a proliferação de ácaros microscópicos na cama e a asma.⁸⁰

1929 – P.W.L. Camps administrou adrenalina por inalação (atomizador).⁸¹

1933 – I.G. MacDonald⁸² foi um dos primeiros a chamar a atenção para o intenso infiltrado eosinofílico das vias aéreas de pacientes que morriam de asma.

1934 – F.A. Stevens descreveu pela primeira vez o teste de provocação brônquica com alérgenos.⁸³

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1936 – A cortisona, antes conhecida como "composto E", foi isolada do córtex da suprarrenal sob a forma cristalina por Edward Calvin Kendall⁸⁴ e Phillip Showalter Hench na Clínica Mayo. (Figura 32 – Edward C. Kendall - Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina – 1950)

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1936 – A aminofilina foi utilizada pela primeira vez na asma aguda, em pacientes que não respondiam à adrenalina. Em 1937 G. Hermann et al.⁸⁵ relataram a eficácia da aminofilina por via endovenosa em 41 casos de asma grave. A dose preconizada era de 480 mg lentamente aplicada, relatando na ocasião poucos efeitos colaterais e intenso alívio da dispneia.

1937 – O bloqueio da histamina foi alcançado pela primeira vez em 1937 por Daniel Bovet (1907-1992) e Anne-Marie Staub (1914–2012). A substância protegia as cobaias contra doses letais de histamina, antagonizava o espasmo induzido pela histamina em músculo liso e atenuava os sintomas de choque anafilático. Esta droga, entretanto, era muito tóxica para o uso clínico. Esta descoberta levou ao desenvolvimento do primeiro medicamento anti-histamínico para humanos em 1942, e em 1944 Bovet e colaboradores descreveram o maleato de pirilamina, que é um dos mais específicos e eficazes antagonistas da histamina nesta categoria. A descoberta de outros antagonistas de histamina altamente eficazes, difenidramina e tripelenamina, logo se seguiu.^86,87 (Figura 33 – Daniel Bovet – Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina – 1952)

 

1938 – Com o objetivo de obter um conhecimento mais amplo sobre o processo inflamatório, dois pesquisadores, Charles. H. Kellaway (1889–1952) e William Sigmund Feldberg (1900–1993),⁸⁸ investigaram os efeitos do veneno de cobra no músculo liso de porquinhos-da-índia. Identificaram um mediador químico capaz de determinar contração, e que  era distinto da histamina, outro fator inflamatório conhecido. Em relação à histamina, este novo mediador apresentava contrações de início lento, com um tempo de ação mais prolongado, recebendo a denominação de slow-reacting substance (SRS).

1938 – Warren Weaver (1894-1978) criou o termo "biologia molecular". Reconhecendo muito cedo a importância dessas novas abordagens químicas físicas e estruturais da biologia, Warren Weaver, então diretor da seção de Ciências Naturais da Rockefeller Foundation, introduziu o termo "biologia molecular" em um relatório de 1938 à Fundação. Weaver escreveu, "E gradualmente está surgindo um novo ramo da ciência – biologia molecular – que está começando a descobrir muitos segredos relativos às unidades definitivas da célula viva ... em que técnicas modernas delicadas estão sendo usadas para investigar detalhes cada vez mais minuciosos de determinados processos da vida".⁸⁹ (Figura 34 – Warren Weaver )

 

1941 – Síntese da isoprenalina por Heribert Konzett,⁹⁰ primeiro ß-agonista sintético não seletivo, porém sem atuação α, com curta duração de ação, entre 60 a 120 minutos.

1941 – L. Dautrebande e E. Philpott⁹¹ experimentalmente desencadearam broncospasmo semelhante à asma pela inalação do agente colinérgico carbacol.

1944 – Introdução da teofilina oral no tratamento da asma.

1946 – John J. Curry demonstrou que tanto a histamina por via parenteral como por inalação determinava queda na capacidade vital em asmáticos, o que não ocorria em pessoas normais.⁹²

1948 – R.P. Ahlquist⁹³ demonstrou que existiam duas classes de receptores adrenérgicos,  α e β, os quais se diferenciavam pela responsividade às várias aminas, e suas ações dependiam do órgão estudado.

1949 – Utilização do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) no tratamento da asma aguda e crônica, pelo grupo do Johns Hopkins Hospital.^94,95

1950 – Demonstrado pela primeira vez o poder da cortisona no alívio do estado de mal asmático e controle da asma crônica  severa, por Haydon Carryer.⁹⁶ Este autor aplicou 100 mg de cortisona por via intramuscular, diariamente, a um pequeno grupo de pacientes, através de estudo duplo-cego controlado, estabelecendo a alta eficácia da droga no tratamento da asma. Desde esta ocasião a eficácia do corticoide no manejo da asma passou a ser reconhecida e aceita.

1951 – Mesmo antes do conhecimento da asma como doença inflamatória, o corticoide inalado  já era utilizado. A primeira utilização foi feita por M.L. Gelfand,⁹⁷ em 1951, em cinco pacientes asmáticos, utilizando 50 mg de acetato de cortisona  por duas semanas. Embora tenha ocorrido resposta favorável, o breve tratamento não foi suficiente para uma avaliação criteriosa.

1952 – Os primeiros casos de Aspergilose Broncopulmonar Alérgica (ABPA) foram descritos por Hinson, Moon e Plummer,⁹⁸ em pacientes com asma brônquica e infiltrados pulmonares transitórios, acompanhados de eosinofilia periférica, febre e secreção brônquica espessa que continha hifas de Aspergillus fumigatus. Nesta ocasião os achados de necrópsia foram fundamentais para o diagnóstico.

1955 – Introdução por H.L. Herzog⁹⁹ de dois corticoides utilizados por via oral, a prednisona e a prednisolona, ambas com pequena ação mineralocorticoide, testados na asma por A.L. Barach.¹⁰⁰

1955 – George Maison, então Presidente do Riker Laboratory (depois 3M Pharmaceuticals), desenvolveu um dispositivo conhecido como spray em suspensão aerossol pressurizado, que veio facilitar o manejo da asma.¹⁰¹ Trata-se de uma pequena lata de alumínio, acompanhada atualmente de um aplicador de plástico especialmente desenhado para inalação oral, com válvula de medição, que contém a medicação em solução ou mais frequentemente, em suspensão, num propelente líquido. Na ocasião a Riker fabricava produtos cosméticos em spray para os cabelos. Maison designou então seu químico chefe, Irving Porush, para tentar viabilizar um dispositivo pressurizado para asma. Ao final de dois meses usando uma válvula dosadora recentemente patenteada, Porush criou o primeiro inalador dosimetrado. No início de 1956, a Food and Drug Administration (FDA) aprovou dois novos medicamentos em aerossol para asma, bem como o dispositivo de Porush para administrá-los.

1957 – A. Isaacs e J. Lindenmann,¹⁰² descobrem um fator solúvel, induzido dentro dos fibroblastos da galinha por um vírus Influenza atenuado e capaz de conferir às outras células um estado de resistência à infecção por um vírus patogênico. Eles dão o nome de Interferon (IFN) a este fator, dando assim conta do fenômeno de interferência viral observado inicialmente.

1958 – E.W. Sutherland descreve a teoria do "segundo mensageiro": o AMP cíclico intracelular é o principal mediador químico da broncodilatação. Sua concentração no interior da célula do músculo liso, está sob dependência de duas enzimas: a adenilciclase que estimula sua síntese e a fosfodiesterase que hidrolisa.⁵⁷

1958 – W.Franklin e colaboradores administraram prednisolona em spray, tendo como veículo o freon.¹⁰³ A dose total diária era de 18 mg e conseguiram parâmetros de função pulmonar semelhantes aos obtidos quando de doses mais elevadas por via oral.

1958 – Em meados da década de 1950, Roger E.C. Altounyan começou pesquisas com um composto natural, quelina, o constituinte ativo de uma planta do mediterrâneo oriental, Ammi visnaga, cuja ação espasmolítica ou relaxante sobre a musculatura lisa é conhecida desde os tempos bíblicos. No entanto, seusefeitos colaterais superaram quaisquer potenciais efeitos benéficos e o projeto foi abandonado até 1964, quando foi restabelecido sob a gestão de J.S.G. COX na Grã-Bretanha e que levariam a descobertas valiosas (cromonas).¹⁰⁴

 

1958 – Walter Edwin Brocklehurst¹⁰⁵  demonstrou que a SRS é liberada no pulmão humano, por "provocação" anafilática, e não é bloqueada por anti-histamínicos. Propôs nova terminologia para esta atividade biológica,  "slow-reacting substance of anaphylaxis" (SRS-A),  para distinguir de outras substâncias que induziam contrações slow-reacting, como por exemplo a bradicinina e histamina. (Figura 35 – Walter E. Brocklehurst)

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1959-60 – A identificação dos linfócitos como principal célula imunocompetente por J.L. Gowans¹⁰⁶ e o desenvolvimento das técnicas de cultura de tecidos para estudos in vitro de reações linfoproliferativas, utilizando substâncias mitógenas  como as fito-hemoaglutininas (PHA). Este foi princípio fundamental para a detecção de mediadores solúveis derivados de linfócitos.

1959 – Introdução do peak flow meter por B. Martin Wright,¹⁰⁷ instrumento para medir o fluxo  expiratório máximo, durante uma expiração forçada.

1960 – Demonstrou-se que a SRS-A era insaturada, continha enxofre e lipídio polar ácido.

1961 – Síntese do metaproterenol. Broncodilatador β-agonista não-seletivo, não catecolamina.

1963 – A classificação de Robert Coombs (1921–2006) e Philip Gell (1914–2001) divide as alergias em quatro tipos fisiopatológicos, a saber: reações imediatas (tipo I), citotóxicas (tipo II), mediadas por imunocomplexos (tipo III) e reações de hipersensibilidade retardada (tipo IV).¹⁰⁸

1964 – Em 1962, após um ano como pesquisador na Universidade de Harvard, Bengt Samuelsson retornou ao Karolinska Institutet como membro de seu corpo docente e junto a Sune Bergström, um de seus professores na Universidade de Lund, eles retomaram as pesquisas sobre as prostaglandinas – um projeto que haviam iniciado em 1959. Eles então determinaram a estrutura molecular de uma prostaglandina pela primeira vez, e em 1964 anunciaram que as prostaglandinas são derivadas do ácido araquidônico, um ácido graxo insaturado encontrado em certas carnes e óleos vegetais. Samuelsson posteriormente determinou como o ácido araquidônico se combina com o oxigênio para formar prostaglandinas.¹⁰⁹ (Figura 36 – Bengt Samuelsson – Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina – 1982)

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1965 – Kimishige Ishizaka e Teruko Ishizaka¹¹⁰ nos Estados Unidos, trabalhando com pólens de ambrósias, isolaram uma fração rica em reaginas de um paciente muito sensível à ambrósia. Esta fração injetada em coelhos produziu anticorpos. Após vários meses eles obtiveram um antissoro que misturado ao soro do paciente rico em reaginas impedia a reação de PK. Os Ishizaka demonstraram que as reaginas pertenciam a uma classe não conhecida de imunoglobulinas, que chamaram de "globulina gama E". Na mesma época e independentemente dos Ishizaka, Hans Bennich e S.G.O. Johanson¹¹¹ na Suécia, descobriram em um paciente portador de mieloma uma proteína atípica em grande quantidade, que chamaram de proteína ND, as iniciais do paciente. Com o auxílio de L. Wide, eles demonstraram que esta Ig ND estava presente no soro de indivíduos normais, porém em pequenas quantidades. Prosseguindo suas investigações, eles descobriram que os pacientes asmáticos alérgicos ou aqueles com rinite apresentavam taxas elevadas de Ig ND. Com a colaboração de pesquisadores ingleses, notadamente D.R. Stanworth,¹¹² demonstraram que pequenas quantidades de In ND bloqueavam a reação de Prausnitz-Kustner. As duas equipes concluíram que tinham investigado a mesma imunoglobulina. Na Conferência da OMS de Lausanne em 1968, oficializou-se a descoberta da quinta classe de imunoglobulina sérica humana, agora denominada de IgE. (Figura 37 – Casal Ishizaka - Cortesia do The Alan Mason Chesney Medical Archives of The Johns Hopkins Medical Institutions)

1966 – Foi descrita a primeira linfocina, a MIF (Migration Inhibitory Factor) por J.R. David.¹¹³

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1967 – Roger E.C. Altounyan (1922-1987) do Bengers Research Laboratories, do grupo Fisons, foi o primeiro a descrever o efeito inibidor da inalação do cromoglicato de sódio sobre a asma, induzida experimentalmente no homem. O cromoglicato foi a primeira droga para uso profilático (anti-inflamatório) na doença,¹¹⁴ licenciada em 1968 com o nome de Intal. (Figura 38 – Dr. Roger Altounyan)

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1967 – A.M. Lands¹¹⁵ subdividiu os receptores β em β₁  e  β₂.

 

1968 – Foi descrito o primeiro ß₂-agonista seletivo, o salbutamol com duração de ação maior do que a isoprenalina, por David Jack e Roy Brittain do grupo farmacêutico inglês Allen & Hanburys. Sua farmacologia foi descrita de forma elegante no British Journal of Pharmacology por Cullum em 1969¹¹⁷ quando passou a ser comercializado com o nome de Ventolin^® e se tornou o broncodilatador mais utilizado no mundo. (Figura 39 – David Jack)

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1969 – Introdução do termo "linfocina" por D.C. Dumonde et al.¹¹⁸ para os mediadores derivados dos linfócitos. O termo monocina era empregado para descrever os mediadores produzidos por monócitos/macrófagos. Em 1974 S. Cohen¹¹⁹ propôs  o termo citocina. Em 1979, para normatizar a terminologia dos mediadores, especialistas reuniram-se em Ermatingen, na Suíça, para o II Workshop Internacional sobre Linfocinas, quando passou-se a adotar o nome de interleucina, inicialmente para IL-1 e IL-2, as únicas conhecidas na época.

1970 – Demonstrou-se que a SRS-A deriva do ácido araquidônico através de uma via diferente das prostaglandinas.

1971 – Susan Leeman determinou os onze aminoácidos da estrutura do peptídeo substância P (SP).

1972 – Lançada pelo grupo farmacêutico inglês Allen & Hanburys a primeira droga utilizada em grande escala no tratamento tópico da rinite e asma, o dipropionato de beclometasona (DPB).¹²⁰

1974 – Identificação de que outras células além dos leucócitos que também produzem citocinas (p. ex. fibroblastos).¹²¹

1975 – Descoberta por E.A. Carswell¹²¹ de fatores séricos com efeitos citotóxicos in vitro que induziam in vivo a necrose tumoral (Fator de Necrose Tumoral).

1979 – Os experimentos de Bengt I. Samuelsson (Prêmio Nobel em 1982 em Fisiologia ou Medicina)^122,123sobre o metabolismo do ácido araquidônico nos leucócitos permitiu a purificação e identificação estrutural dos leucotrienos (LT) B₄ e C₄. (Figura 40 – Bengt I. Samuelsson)

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1980 – Purificação do alérgeno do ácaro da poeira – Der p 1, por M. D. Chapman e Thomas A. E. Platts-Mills.¹²⁴

1980 – Foi comercializado o Fumarato de Cetotifeno, primeiro tratamento profilático da asma por via oral. Tratava-se de uma substância com propriedades farmacodinâmicas particulares, com um efeito antagonista aos mediadores histamina e SRS-A e um efeito de proteção de membrana dos mastócitos, inibindo a liberação de mediadores (leucotrienos, histamina, fator de ativação plaquetária) no decurso de agressões específicas.

1980 – Introdução no mercado farmacêutico de novas formas galênicas de teofilina, de longa duração de ação.

1982 – A interleucina 4 (IL-4) foi identificada como fator de proliferação de linfócitos B coestimulados com o anticorpo anti-IgM e como fator de indução da secreção de IgG1 pelas células B ativadas pela LPS. Esta proteína foi de início chamada de BCGFI (B Cell Growth Factor I) e depois IL-4, quando as sequências ADN complementares para as moléculas de ratos e humanos foram isoladas em 1986. O papel fundamental da IL-4 na produção de IgE in vivo pôde ser demonstrado no camundongo. Camundongos portadores de IL-4 transgênico apresentam um estado alérgico com aumento das taxas séricas de IgE e IgG1, bem como lesões alérgicas em diferentes níveis caracterizadas por infiltrado de eosinófilos, macrófagos e mastócitos.¹²⁵

1985 – S.M. Brooks descreve a a RADS (Reactive airway dysfunction syndrome). Asma persistente após exposição a irritantes.¹²⁶

1985 – Identificação da IL-5 com o nome de eosinophil differentiation factor (EDF) por C.J. Sanderson et al.¹²⁷ utilizando uma técnica baseada na produção de eosinófilos in vitro. Demonstrou-se que esta molécula do rato estimulava a produção de eosinófilos na medula óssea de humanos, e é uma das poucas citocinas das células T a mostrar atividade cruzada entre espécies. A IL-5 humana foi identificada por técnicas moleculares baseadas na sequência do rato, e recebeu outras denominações como eosinophil colony-stimulation factor (Eo-CSF) e EDF humana.

1986 – T.R. Mosman e M.A. Coffman¹²⁸ descreveram em ratos dois tipos de clones de células T CD4+ (TH1 e TH2), de acordo com as citocinas por elas produzidas.

1986 – Introdução do nedocromil sódico, do grupo das cromonas, com ação anti-inflamatória.

1987 – O Protocolo de Montreal sobre Substâncias que Depletam a Camada de Ozônio determinou a descontinuação do uso do propelente CFC utilizado nos sprays¹²⁹

1988 – Primeiro alérgeno a ser clonado – Der p 1, por Chua e Thomas.

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1989 – Através dos avanços nos estudos do genoma humano, se atribui pela primeira vez ao cromossomo 5q a presença de um conjunto de citocinas relacionadas à asma.

1989 – David P. Strachan, um epidemiologista do The London School of Hygiene and Tropical Medicine propôs o que veio a ser chamado de "Teoria da Higiene ou Hipótese da Higiene". Baseado em extenso estudo epidemiológico da rinite alérgica e eczema Strachan notou que a prevalência destas doenças estava inversamente relacionada ao tamanho das famílias. Ambas as doenças alérgicas eram menos comuns nas crianças das famílias maiores, que foram expostas presumivelmente a mais agentes infecciosos através de seus irmãos, do que nas crianças das famílias com somente uma criança. A baixa exposição aos agentes infecciosos e o uso corrente de vacinas determinam, segundo a hipótese, um desequilíbrio do sistema imune, com polarização para os linfócitos TH2, com maior resposta alérgica.¹³⁰ (Figura 41 – David P. Strachan)

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1990 – A asma é definitivamente considerada uma doença inflamatória. Azzawi et al. identificaram linfócitos T ativados e eosinófilos em biópsias brônquicas em pacientes com asma atópica leve estável.¹³¹

1990 – Em um modelo animal de asma em primatas, fica configurada a upregulation das moléculas de adesão ICAM-1 e LFA-1 na asma.

1990 – Introdução no mercado do salmeterol, primeiro broncodilatador de longa ação. Sua aprovação pelo FDA dos EUA ocorreu em 1994.

1992 – Fica determinada a ação deletéria do linfócito TH2 na asma.

1992 – Introdução do termo quimocina para definir o grupo de citocinas de pequeno peso molecular, com propriedades de quimioatração.

1993 – Introdução no mercado do formoterol, segundo broncodilatador de longa ação.

1993 – Foi fundada a Global Initiative for Asthma (GINA) em colaboração com o NHLBI (National Heart, Lung and Blood Institute), NIH (National Institutes of Health), EUA e a Oragnização Mundial da Saúde (OMS). A GINA tem como objetivo criar diretrizes sobre a asma, que são elaboradas por comitês compostos por renomadas personalidades de todo o mundo, visando à redução da prevalência, morbidade e mortalidade da doença.

1993-94 – Identificação da eotaxina, quimiocina da classe CC que induz o recrutamento seletivo dos eosinófilos.^132,133

1995 – Introdução na prática clínica da primeira droga antileucotrienos (zafirlucaste).

2003 – O anticorpo monoclonal anti-IgE – omalizumabe é aprovado para utilização clínica no tratamento da asma alérgica moderada e severa persistentes.

2008 – De acordo com o relatório do ISAAC estabelece-se a relação entre o uso do paracetamol durante a infância e o aumento no risco de desenvolver asma.¹³⁶

2009 – Foram identificados dois subgrupos distintos e de tamanho iguais – asma Tipo 2 alta e Tipo 2 baixa – ao investigar a expressão gênica epitelial das vias aéreas de pacientes adultos com asma leve a moderada, para genes induzíveis por IL-13 (p. ex. periostina).¹³⁷

2015 – O anticorpo monoclonal anti-IL-5 mepolizumabe é aprovado para uso em tratamento na Etapa 5 da asma severa eosinofílica, para uso subcutâneo a partir de 12 anos.

2016 – O anticorpo monoclonal anti-IL-5 reslizumabe é aprovado para uso em tratamento na Etapa 5 da asma severa eosinofílica, para uso endovenoso a partir de 18 anos.

2017 – Em novembro foi aprovado o anticorpo monoclonal anti-IL-5 benralizumabe para o tratamento de manutenção adicional de pacientes com asma grave com 12 anos ou mais e fenótipo eosinofílico.

2018 – A FDA dos EUA aprovou o dupilumabe como terapia de manutenção de pacientes com asma moderada a grave com 12 anos ou mais de idade com fenótipo eosinofílico ou dependente de corticoide oral.

2021 – A FDA aprovou o tezepelumabe como mais uma droga para tratamento da asma grave. É o primeiro tratamento aprovado para a asma direcionado à Linfopoietina Estromal Tímica (TSLP). O tezepelumabe é também o primeiro tratamento para asma grave que não se limita a um fenótipo específico de asma grave.¹³⁸

2023 – Em janeiro a FDA aprovou a liberação da combinação salbutamol e budesonida em doses fixas sob a forma suspensão aerossol pressurizada (spray). É a primeira combinação de um SABA (beta₂-agonista de ação curta) e um corticoide inalatório aprovado com a finalidade para uso conforme necessário (alívio) ou prevenção da broncoconstrição e redução do risco de exacerbações, em pacientes com asma acima de 18 anos.

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