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Asma

MUCO

Introdução

O excesso de muco nas vias aéreas é uma importante causa de morbidade e mortalidade na asma, onde se observa um aumento no número de células caliciformes produtoras de muco no epitélio das vias aéreas,1 e na expressão da principal glicoproteína mucina MUC5AC.2 Durante muito tempo os tampões de muco foram associados à asma fatal como única forma afetada pelo muco, onde há relatos de aumento de até 30 vezes no número de células caliciformes.1 Entretanto, o aumento do número de células caliciformes também é facilmente observado em pacientes com asma leve e moderada.2 A obstrução das vias aéreas por muco é um fator de importância e historicamente subestimado, apesar de sua contribuição para a gravidade da doença pelas consequências funcionais que os tampões produzem, limitando o fluxo aéreo. Estudos utilizando tomografia computadorizada e histopatologia mostraram que esses tampões de muco podem ocluir parcial ou completamente as vias aéreas segmentares e subsegmentares. Após a utilização destes exames constata-se que os tampões de muco podem ser detectados em mais de 50% dos casos de asma severa, persistindo por longo tempo em grande número de pacientes caso não recebam tratamento adequado.

Em 1922 Huber et al. documentaram a obstrução das vias aéreas por muco em paciente com asma fatal,3 e Dunhill posteriormente forneceu relato de outros 20 casos de pacientes que faleceram em insuficiência respiratória por asma aguda.4 Isso ocorre devido à maior expressão da mucina MUC5AC que é capaz de contribuir efetivamente para a tenacidade patogênica do muco.5

Muco das Vias Aéreas

O muco reveste as vias aéreas condutoras até os bronquíolos terminais, compondo o que se convencionou chamar de manta mucociliar, que impulsiona o muco para cima até a traqueia, contra a gravidade, pelo epitélio ciliado. O muco das vias aéreas é um hidrogel constituído predominantemente por água (cerca de 90–95%), além de glicoproteínas, proteínas, lipídios, eletrólitos e diversas moléculas biologicamente ativas. Seus principais componentes estruturais são as mucinas polimerizantes MUC5AC e MUC5B, responsáveis pelas propriedades viscoelásticas do muco. Quimicamente, a mucina é uma glicoproteína de alto peso molecular glicosilada, constituída por uma cadeia central de proteína ligada a extensas cadeias de carboidratos. Sua composição pode ser significativamente modificada em condições inflamatórias devido ao aumento da produção local de proteínas antimicrobianas e imunoglobulinas, como lisozima, lactoferrina, IgA e IgE, bem como pelo extravasamento de proteínas plasmáticas, incluindo α1-antitripsina, α2-macroglobulina, transferrina, IgG e IgM. Esse enriquecimento proteico ocorre em diversas doenças inflamatórias, particularmente na asma, contribuindo para alterações das propriedades biofísicas do muco e para a formação de tampões mucosos. Essa camada de muco serve fisiologicamente à distintas funções como proteção do epitélio subjacente ao aprisionar partículas inaladas potencialmente nocivas, patógenos, hidratação (manter as vias aéreas úmidas), transporte mucociliar, defesa imunológica e regulação ambiente.6

O muco se apresenta como uma camada pálida, fina, translúcida ou como um cordão corado com intensidade variável e com elementos celulares entrelaçados. O muco espesso aparece como manchas escuras.7 Em pessoas saudáveis, uma camada de muco bem hidratada é transportada rapidamente das vias aéreas distais em direção à laringe a uma velocidade de aproximadamente 50 µm por segundo.8

Apesar de indispensável para a manutenção da homeostase do epitélio respiratório na prevenção de infecções, o muco se secretado em excesso pode ser prejudicial ou se inadequadamente eliminado pode favorecer várias condições patológicas. Embora o papel central da obstrução das vias aéreas por muco na fisiopatologia da asma tenha sido reconhecido há longa data, só recentemente despontou como alvo terapêutico devido à sua participação significativa para os aspectos fisiopatológicos da doença, como a obstrução do fluxo aéreo, inflamação persistente e remodelação das vias aéreas.

Mucinas

No epitélio das vias aéreas as células caliciformes em conjunto com as glândulas submucosas secretam glicoproteínas de alto peso molecular (mucinas) que conferem à camada superficial das vias aéreas as propriedades necessárias tanto biofísicas como bioquímicas necessárias, para melhor efetividade no processo de captura e remoção de partículas e microrganismos inalados, pela depuração mucociliar, tendo assim participação na imunidade inata.9 As duas mucinas primárias encontradas no pulmão humano são:

● MUC5B (mucina basal) é secretada principalmente pelo epitélio superficial e também pelas glândulas submucosas, com produção relevante nas vias aéreas centrais, mas com produção relevante em bronquíolos e vias mais distais.

● MUC5AC (mucina inflamatória) é secretada particularmente pelo epitélio superficial das vias aéreas mais proximais – traqueia e brônquios, e em pulmões saudáveis pouco expressas nos bronquíolos distais.10,11

O epitélio das vias aéreas dispõe de células altamente especializadas para a biossíntese e secreção de mucina. Estas células podem ser classificadas como glândulas exócrinas colunares unicelulares. O fator de transcrição SPDEF (SAM pointed domain-containing ETS transcription factor) induz à diferenciação de células caliciformes a partir de células club no epitélio das vias aéreas.12 Devido a sua forma – com base estreita e ápice alargado voltado para a luz das vias aéreas, receberam a denominação de caliciforme.

A MUC5B é, em termos de concentração, a mucina dominante nas vias aéreas inferiores normais, apresentando uma razão de aproximadamente 10:1 em relação à MUC5AC.13

A secreção de muco na célula caliciforme resulta de um complexo processamento. Os precursores proteicos da mucina após síntese no retículo endoplasmático rugoso são transportados ao aparelho de Golgi das células secretoras. São inicialmente sintetizadas como monômeros que depois são dimerizados e polimerizados sendo acondicionados em grânulos secretores em uma forma desidratada, que se expande após a hidratação na luz da via aérea.14,15 É no aparelho de Golgi que ocorrem modificações na estrutura, na hidratação e nas propriedades viscoelásticas do muco. Finalmente, as mucinas são concentradas e empacotadas nos grânulos intracelulares das células caliciformes, permanecendo prontas para liberação. (Figura 1)

Figura 1 — Representação esquemática da célula epitelial secretora caliciforme com suas organelas implicadas na síntese da mucina.

Apresentam padrões de expressão distintos, sendo a MUC5B secretada em altos níveis em glândulas submucosas e células secretoras nas vias aéreas distais, enquanto a MUC5AC é secretada por células caliciformes.16 Integram o sistema de defesa primário das vias aéreas ao formar e manter a camada de muco que protege o epitélio respiratório.17 Em humanos saudáveis, a proporção entre glândulas submucosas e células caliciformes nas vias aéreas é de aproximadamente 40:1.18 Isso indica que nessas condições as glândulas submucosas não desempenham papel relevante na hipersecreção de muco.

Na asma, os danos do epitélio e a ativação imune causam diferenciação anormal das células basais, redução das células ciliadas, hiperplasia e metaplasia de células caliciformes e desprendimento das células epiteliais ciliadas — ocasionando um desiquilíbrio na proporção, ocorrendo secreção excessiva e prolongada de muco em regiões mais distais, sendo por suas características mais difícil a sua remoção.16

No entanto, na asma ocorre redução no número de células ciliadas, enquanto as células caliciformes sofrem hiperplasia e metaplasia — ou seja, um desequilíbrio na proporção, ocorrendo secreção excessiva e prolongada de muco em regiões mais distais, sendo por suas características mais difícil a sua remoção.16

Na asma esse equilíbrio é drasticamente alterado:

● MUC5AC (a mucina inflamatória) – É fortemente induzida por citocinas Th2 como IL-13 e IL-4. Sua expressão aumenta exponencialmente nas células caliciformes do epitélio.

● MUC5B (a mucina basal) – Embora sua produção também possa aumentar ou se manter elevada a proporção relativa se altera. Estudos revelam que uma das características da asma é a inversão da proporção MUC5B, com MUC5AC predominando no escarro asmático. O que dita a gravidade da asma é a relação MUC5AC:MUC5B elevada.19,20

As propriedades reológicas, no contexto do muco, têm sérias implicações na asma, principalmente na viscosidade, elasticidade e aderência. De fato, o muco produzido na asma é quantitativa e qualitativamente anormal, com grandes alterações na composição celular e molecular na asma moderada e grave.

A viscosidade é uma propriedade dos líquidos que indica sua resistência ao escoamento, geralmente relacionada à quantidade de moléculas da substância – quanto mais moléculas maior será sua viscosidade. Já a elasticidade refere-se à capacidade de resistir a forças de cisalhamento. Essa resistência acontece porque as moléculas se ligam entre si formando uma rede. No muco, as mucinas poliméricas presentes – moléculas grandes e alongadas – são as principais responsáveis por definir tanto a viscosidade quanto a elasticidade.21

A alteração na proporção entre MUC5AC e MUC5B modifica radicalmente as propriedades biofísicas do muco, transformando-o de um gel elástico fluido para um gel viscoelástico altamente aderente: O aumento seletivo de MUC5AC altera o empacotamento das malhas de gel tornando-o excessivamente viscoso e elástico.22,23 O excesso de MUC5AC altera as propriedades biofísicas do gel de muco. O muco rico em MUC5AC torna-se altamente viscoso, heterogêneo e tende a ficar "ancorado" (tethered) às células epiteliais superficiais, o que impede que os cílios o movam, resultando na formação de 'rolhas' de muco (mucus plugs) que obstruem os brônquios.5,24

O principal controle da produção de mucina é feito pela IL-13 que induz à metaplasia mucinosa e pelo receptor de fator de crescimento endotelial (EGFR), que aumentam a transcrição e a secreção de mucina em resposta a estímulos externos e internos.

A sinalização do EGFR é essencial para a produção de muco tanto in vitro quanto in vivo.25-27 Em indivíduos com asma, seus níveis encontram-se elevados, e esse aumento se correlaciona diretamente com a gravidade da doença.28 Diversos estímulos – como fumaça do cigarro, mediadores liberados por células inflamatórias, infecções virais e outros fatores – além de diferentes ligantes, como EGF, TGF-α e anfirregulina, podem ativar essa via no epitélio das vias aéreas.

Uma vez ativada, a sinalização EGFR estimula a expressão de MUC5AC, principal mucina associada à hiperprodução de muco na asma. Por outro lado, a inibição da tirosina-quinase do EGFR bloqueia essa indução, reduzindo a expressão de MUC5AC.26

Os tampões mucosos na asma levam a maus desfechos. Nas exacerbações os tampões de muco obstruem as vias aéreas, causam obstrução variável do fluxo aéreo, aprisionamento de ar, hiperinsuflação, heterogeneidade ventilatória, aumento do espaço morto fisiológico, hipoxemia e atelectasias, dificultando o tratamento. Essas consequências funcionais explicam parte importante da limitação ao fluxo aéreo observada na asma grave.

Indivíduos com asma tipo T2 alta apresentam níveis elevados de MUC5AC em comparação aos controles saudáveis ou indivíduos com asma T2 baixa. As citocinas T2, especialmente IL-4 e IL-13 induzem à superprodução de MUC5AC, movendo o equilíbrio da mucina para um estado patológico.29 O efeito da IL-13 sobre o MUC5B é mais variável.

A IL-13 induz à transcrição das células Club (encontradas principalmente nos bronquíolos respiratórios e terminais) para células caliciformes por ação coordenada do fator de transcrição FoxA2 (forkhead box A2), do fator de transcrição tireoideano-1 (TTF-1), do fator de transcrição ETS contendo o domínio SAM (SPDEF) e do receptor A do ácido Υ-aminobutírico (GABA-A R). A IL-13 induz metaplasia mucosa ao ativar STAT6 ⇒ SPDEF e suprimir FOXA2/TTF-1, resultando em forte aumento de MUC5AC, queda de MUC5B e formação de muco espesso, denso, tenaz propenso a maior aderência ao epitélio, típico da asma T2.25,30 A IL-13 pode determinar a indução da expressão do gene da mucina por meio de uma via dependente do EGFR.31 Uma diminuição substancial na expressão de MUC5B também é constatada na asma T2 alta.32,33

Nas exacerbações os tampões de muco obstruem as vias aéreas, contribuindo para o aprisionamento de ar e atelectasias, dificultando o tratamento. Na asma fatal esses tampões bloqueiam as vias respiratórias e assim as trocas gasosas, causando asfixia e morte. Altos níveis de coloração de MUC5AC são vistos nos tampões de muco de casos fatais de asma.34

A IL-13 tem o potencial de interferir na depuração mucociliar através da ligação de géis de muco no epitélio via MUC5AC, afetando o transporte ciliar sem alterar a frequência de batimento ciliar.34 A falha na depuração ocorre uma vez que os domínios MUC5AC recém-produzidos permanecem fisicamente ligados (ancorados) às células produtoras de muco no revestimento respiratório. Isto impossibilita que os cílios movam o gel para cima, sendo importante salientar que a queda acentuada no transporte de muco não decorre por anomalia na capacidade de batimento ciliar. Estes continuam a funcionar normalmente sob a camada de muco (Figura 2).34

Figura 2 — A IL-13 induz à metaplasia mucosa, resultando em aumento de células caliciformes e secreção aumentada de mucina MUC5AC e redução relativa de MUC5B, tornando o muco mais viscoso, aderente e propenso a formar tampões mucosos, é um dos mecanismos pelos quais a inflamação T2 leva à obstrução das vias aéreas.

A tomografia computadorizada (TC) é o método mais preciso para detectar obstrução das vias aéreas por muco, identificando tampões como áreas hiperatenuantes nos brônquios, geralmente acompanhadas de aprisionamento de ar e espessamento da parede brônquica. Segundo Dunican et al.35 um tampão de muco corresponde à oclusão completa de um brônquio com permeabilidade distal preservada. Os autores propuseram uma pontuação de carga de muco baseada no número de segmentos pulmonares obstruídos (0–20). Altos índices de muco — ≥4 subsegmentos brônquicos com 1 ou mais vias aéreas completamente obstruídas por muco — foram associadas a baixo VEF1 e aprisionameno de ar em pacientes com asma crônica grave.35 Estudos mostram que esses tampões são muito frequentes na asma grave (presentes em mais de 50% dos casos) e podem persistir por anos se não houver tratamento adequado.35-37 Em outro estudo, Huang et al. através de TCs de tórax pareadas efetuadas com três anos de intervalo em 57 pacientes asmáticos, puderam determinar que ao longo do tempo os tampões de muco se localizavam principalmente nas gerações 6 a 9 das vias aéreas, sendo que cerca de 47% dos tampões se mantinham na mesma via por 3 anos.38 Os tampões de muco identificam um fenótipo de asma persistente.39

Tratamento

Os tratamentos tradicionais com agentes mucolíticos como a N-acetilcisteína (NAC), não são recomendados pelas diretrizes da GINA por falta de evidências no manejo da asma. Já as técnicas de desobstrução brônquica através do sistema de oscilação torácica de alta frequência (FP-HFCWO) auxiliam como tratamento complementar para mobilizar muco.40

A inalação de solução salina hipertônica (a 7%) aumenta significativamente a eliminação de muco (depuramento mucociliar) sugerindo que a hiperosmolaridade transitória pode ter alguma contribuição em alguns casos. No entanto, ao contrário do que ocorre na fibrose cística, não proporciona aumento sustentado nos pacientes com asma.41 Há além disso o risco de aumentar a hiper-responsividade brônquica e broncospasmo na sua utilização.42

O avanço mais importante no tratamento atual é o emprego dos medicamentos biológicos. Diferente dos tratamentos convencionais que apenas aliviam sintomas, esses medicamentos atuam em vias específicas da inflamação tipo 2, responsáveis pela excessiva produção de muco. Visto que, quando observamos um tampão de muco em asma T2 grave, não estamos vendo apenas "mais muco". Estamos vendo o resultado de uma "remodelação epitelial complexa" induzida por IL-13. Os principais biológicos avaliados com evidência de eficácia são:

Mapolizumabe – um anticorpo monoclonal anti-IL-5 que demonstrou redução significativa e duradoura dos tampões de muco. Um estudo de Campisi et al.43 evidenciou queda de 75% no escore de muco (de 4 para 1) após 12 meses de uso, aliviando a obstrução das vias aéreas, com redução das doses de corticoides sistêmicos e no número de exacerbações e hospitalizações, restabelecendo o controle da asma.

Tezepelumabe – um anticorpo anti-TSLP que atua no topo da cascata inflamatória. O estudo CASCADE demonstrou que o tezepelumabe versus placebo reduzia na asma moderada a grave, não controlada, de forma significativa os tampões oclusivos de muco, com melhora na função pulmonar.44

Dupilumabe – é um anticorpo monoclonal que bloqueia a subunidade alfa das IL-4 e IL-13. O estudo VESTIGE demonstrou redução significativa na inflamação e nos escores de tampão de muco em comparação com o placebo, – 4,92 (p <0,001). É um medicamento que reduz a hiperplasia de células caliciformes e os tampões de muco mesmo sem agir diretamente sobre as glândulas mucosas. O alvo não é a mucina em si, mas o programa transcricional que está reprogramando o epitélio.45

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