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Asma Brônquica

Tratamento da Asma

Broncodilatadores Beta-agonistas

O músculo liso das vias aéreas não apresenta inervação adrenérgica direta. A broncodilatação adrenérgica e outros efeitos ß-adrenérgicos na asma são mediados via estimulação de ß-receptores pelas catecolaminas circulantes.

A maioria dos receptores protéicos de superfície celular pertence a uma das três grandes famílias:

1  Receptores associados a canais iônicos,

2  Receptores associados à proteína G e

3  Receptores associados a enzimas.

Os receptores adrenérgicos são membros da superfamília de receptores cujo sinal para o interior da célula ocorre via proteínas G. Os receptores de proteínas G compõem uma família de proteínas farmacologicamente importante, com aproximadamente 450 genes identificados até o momento.

Os receptores adrenérgicos dividem-se em três grupos, denominados a1, a2 e ß, enquanto que os receptores ß dividem-se em três subgrupos distintos – ß1, ß2 e β3. Basicamente todas as células humanas nucleadas expressam receptores ß-adrenérgicos. Os ß-receptores encontrados nos pulmões de humanos são predominantemente do tipo ß2 (70%), sendo encontrados na superfície muscular, epitélio, glândulas serosas e mucosas, pneumócitos, fibroblastos e músculo liso vascular, enquanto que os ß1 (30%) encontram-se nas paredes alveolares. Nos brônquios de pacientes asmáticos os ß-receptores são também encontrados nos macrófagos, e em uma variedade de células recrutadas durante o processo inflamatório incluindo linfócitos T, neutrófilos, monócitos,eosinófilos e mastócitos.

A função dos ß-receptores no pulmão é regulada por vários mecanismos que afetam o controle do tônus da musculatura lisa peribrônquica e outras importantes respostas da asma. Os mecanismos regulatórios podem ser desencadeados por vários estímulos, incluindo a exposição aos ß-agonistas por vias que somente agora começam a ser entendidas. A variação genética na estrutura dos ß-receptores importa em vários efeitos fisiológicos que incluem a expressão dos vários fenótipos da asma, a responsividade brônquica, a resposta inicial aos ß-agonistas, bem como a taquifilaxia.

O gene do ß-adrenoreceptor humano está situado no braço longo do cromossomo 5. Os três receptores ß-adrenérgicos apresentam semelhanças nas respectivas estruturas, com uma única cadeia polipeptídica que zigue-zagueia atravessando sete vezes a bicamada lipídica da membrana celular, apresentando três alças intracelulares, três alças extracelulares com extremidades amino (NH2) extracelular e carboxi (COOH) dentro da célula (Figura 1). Os receptores ß-adrenérgicos expressam seqüências idênticas de aminoácidos em cerca de 65-70%. São compostos por 413 aminoácidos com peso molecular de 46.500 Da. Os receptores humanos ß2-agonistas foram clonados por Kobilka et al. em 1986, e fazem parte da superfamília 7-transmembrana de receptores acoplados à proteína G.

Os ß2-agonistas são substâncias broncodilatadoras que ativam diretamente os ß2-receptores das células da musculatura lisa das vias aéreas. A ligação dos ß2-agonistas aos ß-receptores causa a ativação da proteína estimuladora G, designada Gs. O acoplamento dos ß2-agonistas ocorre com os elementos transmembrana da terceira, quinta e sexta alças extracelulares do receptor. Ocorre uma mudança conformacional que altera a face intracelular do receptor, que reduz a afinidade da subunidade a da proteína G para a guanosina difosfato (GDP) (Figura 1).

As proteínas G são compostas por duas grandes subunidades, a e ß e por uma pequena subunidade g. No estado não-estimulado a subunidade a está ligada a um GDP (5'-difosfato guanosina) e torna-se ativa somente quando se liga ao GTP (5'-trifosfato guanosina). Ocorre que a proteína G divide-se numa subunidade a “comutada” ligada ao GTP e em um complexo ßg separado, originando duas moléculas distintas que podem difundir-se livremente e interagir diretamente com alvos localizados na membrana, os quais por sua vez podem propagar o sinal a outras localidades, sendo a subunidade a livre da Gs a responsável pela estimulação da adenil-ciclase causando um aumento rápido na síntese de AMPc a partir do ATP, causando o relaxamento muscular. O AMPc é continuamente destruído por uma ou mais fosfodiesterases de AMPc, as quais hidrolizam o AMPc transformando-o em adenosina 5'-monofosfato (5'-AMP). A ação dos ß-agonistas resulta em curto espaço de tempo, na elevação intracelular maior que 400 vezes no valor basal da concentração de AMPc (1,2). Um aumento da AMPc também determina uma redução do cálcio intracelular.

O relaxamento muscular é determinado pelo AMPc através da ativação da enzima proteíno-quinase (PK) dependente de AMPc (quinase-A). Esta enzima é normalmente mantida inativa em um complexo com outra proteína; a ligação ao AMPc força uma mudança conformacional que libera a enzima ativa. A ativação da proteíno-quinase A (PKA) resulta na fosforilação de várias proteínas alvo, selecionadas no interior da célula, determinando relaxamento por:

1  redução da concentração do íon Ca2+ celular pela remoção ativa do Ca2+ para os depósitos intracelulares do retículo citoplasmático e outras organelas, onde é armazenado em alta concentração;

2  desvio da quinase de cadeia leve da miosina para sua forma menos ativa por inibição direta. Esta enzima catalisa a fosforilação de um sítio específico em uma das cadeias leves da miosina que, por sua vez, controla a interação da miosina com a actina;

3  inibição na hidrólise do fosfoinositide;

4  abertura do canal de grande condutância, potássio cálcio-ativado (maxi-K, K Ca ), que repolariza o músculo liso e pode estimular o seqüestro de Ca2+ para os depósitos intracelulares (2). Recentemente ficou comprovado que os ß2-agonistas podem acoplar-se diretamente ao Kca , e o relaxamento da musculatura lisa das vias aéreas pode ocorrer independente de um aumento no AMPc.

Os broncodilatadores são as substâncias mais importantes no tratamento da asma aguda e na profilaxia da asma induzida por esforço. Embora a broncodilatação seja sua principal ação, há evidências de que os ß-agonistas apresentem uma ação anti-inflamatória decorrente da supressão da ativação dos leucotrienos e histamina pelos mastócitos (3). Segundo Seale (4) ativam também a função mucociliar, estimulam a secreção de surfactante pelas células alveolares tipo II, diminuem a permeabilidade capilar e podem inibir a fosfolipase A2. Inibem no músculo liso das vias aéreas a liberação de acetilcolina pré-juncional de neurônios parassimpáticos. Promovem também a estimulação da secreção de íons cloro através da membrana apical das células epiteliais das vias aéreas e a secreção de células serosas e de células mucosas nas glândulas mucosas. A estimulação das células serosas produz proteínas com propriedades antibacterianas, como lisossomas e lactoferrina. Inibem a liberação de peptídeos inflamatórios e broncoconstritores como a substância P dos nervos sensoriais. Reduzem o reflexo colinérgico de broncoconstrição.

A adrenalina purificada (epinefrina) foi a primeira substância a ser utilizada, sob a forma injetável, em 1903, por Bullowa e Kaplan (5) do Montefiore Home for Chronic Invalids. A adrenalina apresenta curto tempo de ação e, além de atuar sobre os receptores ß, estimula os receptores a-adrenérgicos, resultando em vasoconstrição. Em 1924, Chen e Schmidt (6) demonstraram que a efedrina (amina não catecólica), princípio ativo da planta medicinal chinesa Ma Hung, apresentava propriedades semelhantes às da adrenalina (agonista a e ß-adrenérgico), podendo ser utilizada por via oral. Em 1941 surgiu a isoprenalina, o primeiro ß-agonista sintético não-seletivo, porém sem atuação a, com curta duração de ação, entre 60 a 120 minutos.

Em 1956 Maison, consultor médico no Riker Laboratory (hoje 3M Pharmaceuticals), desenvolveu um dispositivo conhecido como spray- dosificador, que veio facilitar o manejo da asma. Trata-se de uma pequena lata pressurizada (Figura 2), que contém a medicação em solução ou mais freqüentemente, em suspensão, num propelente líquido. Um ou mais surfactantes podem estar presentes para ajudar a manter o fármaco em suspensão na mistura e ajudar a lubrificar a válvula unidirecional, medidora de dose, capaz de livrar a mesma quantidade de broncodilatador por jato (7). A mistura de propelentes é volátil a temperatura ambiente, o que proporciona uma pressão ejetora quando a válvula é aberta. Os propelentes mais utilizados até agora eram os clorofluorocarbonados (CFCs), incluindo o triclorofluormetano (CFC 11), diclorodifluormetano (CFC 12) e diclorotetrafluoretano (CFC 114).

Ao nível do mar, os CFCs são moléculas estáveis, relativamente inertes, e portanto, quimicamente não são reativos ou tóxicos aos seres humanos. A sua interação biológica com o ambiente na troposfera (os primeiros 10 km acima da superfície da terra) é mínima. São relativamente insolúveis na água e não são removidos da troposfera pela chuva. Não sofrem fotólise pois são transparentes a comprimentos de onda maior que 2500 A. Como conseqüência, os CFCs têm uma vida extremamente longa, possivelmente de 40 a 150 anos. Quando liberados os CFCs são levados por correntes de vento até a estratosfera inferior (cerca de 10 a 50 km acima da superfície da terra) dentro de 6 a 24 meses, quando eventualmente são degradados pelo sol liberando cloro. O cloro é uma molécula altamente reativa que pode destruir o ozônio, que age como uma manta protetora (filtro) entre a superfície da terra e a radiação solar ultravioleta (UV). Apesar da contribuição estimada de menos de 1% à depleção de ozônio, o Protocolo de Montreal sobre Substâncias que Depletam a Camada de Ozônio (1987) determinou a descontinuação de tais compostos, que foram retirados totalmente do mercado em 31 de dezembro de 2008. Surgiram então estudos com outros propelentes alternativos sem cloro — os hidrofluoralcanos (HFA) ou hidrofluorcarbonos (HFC), além de novos dispositivos sem propelentes, como os inalantes de substâncias broncodilatadoras de pó seco. O inaladores com HFA, agora utilizados, são equipotentes aos inaladores com propelente CFC. Todo inalador HFA antes de ser utilizado necessita inicialmente ser ativado com três ou quatro puffs. Se permanecer sem uso regular também. Como o HFA é mais viscoso que o CFC, a peça bucal requer lavagem semanal para prevenir entupimento do orifício de saída.

Em 1967, Lands (8) subdividiu os receptores ß em duas classes – ß1 presentes no miocárdio e e em células justaglomerulares relacionadas à secreção da renina e ß2 encontrados na musculatura lisa brônquica, vascular, gastrintestinal, genitourinária e de outros órgãos. Os β3 estão localizados no tecido adiposo. Quando estimulados, os receptores ß1 causam lipólise e um efeito cronotrópico e inotrópico no coração. Os receptores ß2 causam vasodilatação, broncodilatação, tremores em músculos esqueléticos e glicogenólise muscular (8). Desde então, estudos foram efetuados na busca de substâncias que apresentassem ação seletiva sobre os receptores ß2 da árvore traqueobrônquica e tempo de ação cada vez mais longo. A isoetarina lançada em 1951 foi a primeira droga ß2 seletiva, com início de ação rápido e duração média de ação de 60 a 90 minutos.

A adrenalina (Figura 3), o isoproterenol e a isoetarina fazem parte do grupo das catecolaminas (contém anel catecol e um átomo de nitrogênio), que apresentam curta duração de ação, sendo metabolizadas nos tecidos por uma rápida O-metilação na posição 3 dos grupos hidroxila (OH) pela catecol-O-metiltransferase (COMT), formando derivados inativos 3-metóxi.  Não são utilizadas por via oral devido à rápida inativação na mucosa intestinal e na primeira passagem pelo fígado, antes de alcançarem a circulação sistêmica.

Pesquisas evoluíram para a obtenção de drogas broncodilatadoras que apresentassem um tempo de ação mais prolongado, o que foi obtido pela alteração do núcleo catecol, por substituições ou reposicionamento nos grupos 3 e 4-hidroxila do anel benzeno (Tabela 1). A ausência de um ou ambos substituintes, especialmente o grupo 3-OH, torna as drogas imunes a degradação pela COMT, incrementa a atividade por via oral e a duração da ação.

Tabela 1: Estrutura química dos  Broncodilatadores Simpaticomiméticos

ß- feniletilemina que pode ser considerada como precursora das aminas simpaticomiméticas:
com um núcleo aromático e uma cadeia alifática - etilamina.

1 2 3 4 5 6 beta alfa NH-
Adrenalina H H OH OH H H OH H CH3
Isoproterenol H H OH OH H H OH H CH(CH3)2
Isoetarina H H OH OH H H OH C2H5 CH(CH3)2
Efedrina H H H H H H OH CH3 CH3
Metaproterenol H H OH H OH H OH H CH(CH3 )2
Salbutamol H H CH2OH OH H H OH H C(CH3)3
Terbutalina H H OH H OH H OH H C(CH3)3
Fenoterol H H OH H OH H OH H CH(CH3).CH2 .C8H4 OH

Obs: alfa e beta na fórmula fundamental referem-se às posições de átomos na cadeia lateral de etilamina.

Em 1961 surgiu o mataproterenol (chamado de orciprenalina na Europa) estruturalmente similar ao isoproterenol não sendo, entretanto, uma catecolamina e sim um composto resorcinol. Apresenta dois grupos hidroxila, nas posições 3 e 5 (a meta-orientação) do anel benzeno, ao invés de 3 e 4. Por conseguinte, o metaproterenol é resistente a metilação pela COMT. O tempo de ação que não ultrapassava os 120 minutos com a isoprenalina, passou a 4 horas com a orciprenalina.

Desta mesma conformação química derivaram análogos, através de substituições e aumento no grupo amino terminal como na terbutalina o C(CH3)3 (N-terc-butil) e o fenoterol com uma longa porção inserida no grupo amino terminal (CH(CH3).CH2.C8H4OH).

O metaproterenol (Figura 4) é considerado uma droga ß2-seletiva, porém é menos seletiva que a terbutalina e o fenoterol.

Uma segunda modificação no anel benzeno, a substituição do grupo hidroxila no carbono 3 por um grupo hidroximetil (-CH2OH), criou o grupo das saligeninas, do qual fazem parte o salbutamol (Figura 5) e o salmeterol. A cadeia lateral do salbutamol é idêntica à encontrada na terbutalina, apresentando o mesmo N-terc-butil substituinte.

Broncodilatadores como o salbutamol, a terbutalina (Figura 6), o fenoterol (Figura 7) e outros menos utilizados como o pirbuterol, reproterol, rimeterol, procaterol e bitolterol (pró-droga do colterol), também ß2-seletivos, apresentam início de ação em 1 minuto, pico de ação aos 45 minutos, com efeitos que persistem por três a quatro horas quando usadas por inalação, porém com menor tempo de ação quando de asma severa.

Drogas mais modernas como o salmeterol e o formoterol apresentam ação broncodilatadora com duração de ação de 12 horas ou mais (9), protegendo contra a broncoconstrição por período similar. O salmeterol (Figura 8) tem seu início de ação mais lento do que o salbutamol, não sendo utilizado para alívio sintomático imediato, pois um efeito broncodilatador significante ocorre somente de 10 a 20 minutos, após a sua administração. Já o formoterol (Figura 9) apresenta broncodilatação 1 a 3 minutos após a inalação (10,11), podendo ser utilizado como medicação de resgate.

Fórmulas dos broncodilatadores de longa duração de Ação
Salmeterol

Formoterol

O bambuterol, pródroga da terbutalina, apresenta duração de ação de aproximadamente 24 horas, podendo ser administrado somente uma vez ao dia, ao deitar-se e por via oral na dose de 10-20 mg, sendo preconizado principalmente para o controle da asma noturna (12,13). Na primeira passagem pelo fígado é metabolizado produzindo uma droga lipofílica que é seletivamente fixada pelos pulmões onde é transformada lentamente na forma ativa de terbutalina, por hidrólise, por ação da colinesterase plasmática (Figura 10). A meia-vida do bambuterol após administração oral é de 9 a 17 horas, apresentando biodisponibilidade de 10 a 12% (14).

Do ponto de vista químico, o salmeterol consiste numa cabeça de feniletanolamina polar, semelhante àquela dos ß2-agonistas convencionais; mas, além disso, possui uma longa cadeia alifática lipofílica lateral não polar, que o torna muito diferente das drogas convencionais. Foi sugerido que a molécula de salmeterol se fixa próximo ao receptor ß2 através de uma interação entre a sua cadeia lipofílica lateral não polar e uma área não polar da membrana celular, conhecida como exo-sítio (15-17). A molécula fica ancorada de modo a permitir a sua própria oscilação em torno do átomo de oxigênio da cadeia lateral (18). Devido a esse movimento, a cabeça de feniletanolamina pode se encaixar no sítio do receptor ß2 e dele se soltar. A ligação ao exo-sítio significa que a molécula permanece em seu sítio de ação, resultando em duração de ação prolongada.

O salmeterol e o formoterol apresentam pequenas diferenças no que concerne ao mecanismo de ação e ao perfil farmacológico. O formoterol tem o início de ação mais rápido (~5 min), enquanto que o o início de ação do salmeterol é bem mais lento (20-30 min). A duração de ação é semelhante, embora a duração do efeito pareça ser dose-dependente no formoterol. A hipótese para estas diferenças está relacionada à lipofilia. O formoterol é menos lipofílico que o salmeterol, sendo capaz de entrar no ß2-receptor a partir do espaço extracelular. O formoterol penetra também no ß2-receptor pela membrana celular, que funciona como um "depósito" para a droga. O salmeterol entra mais rapidamente na membrana celular, sem entretanto, alcançar o ß2-receptor a partir do espaço extracelular (Figura 11). Ambos penetram na membrana celular, o que explica a longa duração da ação. O formoterol é considerado um agonista pleno (full agonist) quanto a sua ação no ß2-receptor, sendo o salmetrol um agonista parcial (e antagonista parcial). Formoterol e salmeterol são no mínimo 1.000 vezes mais seletivos ao ß2-receptor que ao ß1-receptor, significando, que em doses terapêuticas, esles se tornam ß agonistas puros.

O salmeterol é 10.000 vezes mais lipofílico do que o salbutamol e outras drogas ß-agonistas de curta duração de ação (19,20). A lipofilia está diretamente relacionada à afinidade da membrana lipídica às drogas. No músculo brônquico humano o salmeterol é quinze vezes mais potente do que o salbutamol nos receptores ß2. Nos receptores ß1 cardíacos, é 10.000 vezes menos potente do que a isoprenalina e cerca de quatro vezes menos potente do que o salbutamol.

A fórmula estrutural do formoterol possui uma extremidade hidrofílica e outra lipofílica, enquanto os ß2-agonistas de curta duração são hidrofílicos. O caráter hidrofílico assegura um rápido início de ação, enquanto que a lipofilia é responsável pela duração de ação prolongada (21). O formoterol é aproximadamente 30 vezes mais potente que o salmeterol e 400 vezes mais potente que o salbutamol em inibir a liberação de LTC4 e LTD4 pós- provocação antigênica. Em cobaias o formoterol reduz significativamente a permeabilidade capilar, induzida pela histamina nas vias aéreas (22,23).

Durante longo tempo os broncodilatadores ocuparam a principal posição no tratamento da asma. Com o melhor entendimento de sua fisiopatologia decorrente de inflamação crônica, os broncodilatadores de curta duração passaram a um plano secundário, sendo utilizados atualmente somente para alívio da crise aguda.

Alguns estudos demonstraram que o controle da asma é mais difícil nos pacientes em uso regular de ß2-agonistas de curta duração do que naqueles que os utilizam somente quando necessário. Acreditam, estes autores, que o tratamento de manutenção com ß2-agonistas induz à piora da asma e contribui para o aumento da morbidade e da mortalidade (24). Spitzer (25) relatou associação no aumento do risco de morte por asma com o uso regular de ß2-agonistas. O risco de morte aumenta significativamente quando o consumo mensal ultrapassa o conteúdo de dois sprays (25). Estudos clínicos evidenciaram que o uso contínuo destas drogas conduz a uma piora nos sintomas, na função pulmonar e na responsividade brônquica. É consenso que a necessidade de inalações freqüentes de ß2-agonistas para alívio de sintomas é indicação para introdução de terapia anti-inflamatória ou aumento de suas doses.

O aumento da responsividade brônquica foi observado com fenoterol, salbutamol e terbutalina, após tratamento por períodos de duas a 52 semanas (26). Acredita-se que o uso regular de  ß2-agonistas favoreça o ataque da asma quando o paciente é exposto ao agente desencadeante, tornando-o ainda menos responsivo ao ß2-agonista nesta situação (27). Outro estudo (28) comparou os efeitos na função pulmonar com o uso regular e intermitente do salbutamol na asma e bronquite crônica. Houve piora significativa na função pulmonar no grupo que usou o salbutamol regularmente.

Um número de possíveis mecanismos tem sido descrito para explicar os efeitos adversos do uso crônico terapêutico dos ß2-agonistas de curta ação (29). A administração prolongada resulta em downregulation no número e/ou função dos receptores ß-adrenérgicos nas células sangüíneas (30,31) e na musculatura lisa das vias aéreas (32-34). Supõe-se que o número de receptores ß e a responsividade brônquica não são estáticos, variando no tempo em resposta a vários estímulos: pacientes com asma estáveis não recebendo drogas ß-agonistas mostram número normal de ß-receptores nos leucócitos, e presumivelmente na musculatura lisa brônquica, enquanto que a utilização prolongada (35) ou exposição antigênica aguda (36) reduzem o número de receptores. Estudo mais recente, entretanto, se contrapõe a esta teoria, demonstrando um aumento de três vezes no número de receptores ß-adrenérgicos na musculatura lisa brônquica de pacientes com asma, pela técnica da auto-radiografia (37). Estes resultados significam que a downregulation da função dos ß-receptores na asma deve estar relacionada a anormalidades na transdução do sinal downstream do receptor.

Outra hipótese contrária à utilização prolongada de ß2-agonistas de curta duração, relaciona-se a sua interação medicamentosa negativa com os corticóides, devido aos efeitos de ambas as drogas em fatores nucleares de transcrição (38). Dois estudos demonstraram que a adição de ß2-agonistas ao tratamento com corticóides inalados reduz o efeito protetor dos corticóides quando de testes de provocação alergênica (39,40).

Muitas das ações antiinflamatórias dos corticóides ocorrem por ativação do receptor de corticóide (GR) que interage com o fator de transcrição nuclear kappa B (NF-kB), impedindo sua ligação ao DNA (41), e a transcrição de genes de citocinas (42), enzimas inflamatórias e moléculas de adesão. Por outro lado, os ß2-agonistas elevam os níveis de AMPc intracelular e desse modo ativam o fator de transcrição CREB (cAMP reponse element binding protein) que também pode ser necessário para a transcrição de certos genes (43).

Uma interação entre o GR e CREB foi demonstrada em pulmões de ratos in vitro. Incubação com corticóides aumenta a ligação do GR a seqüências específicas do DNA, enquanto que a incubação de ß2-agonistas aumenta a ligação do CREB ao DNA. No pulmão do rato a incubação simultânea de corticóides e ß2-agonistas, salbutamol e fenoterol diminui a ligação de GRs aos sítios específicos do DNA em 40-50% (43) sem influenciar a afinidade ou número de GRs. Este efeito parece decorrer de uma interação entre o GR e o fator de transcrição CREB. Existem evidências de que os efeitos da associação dos ß2-agonistas de curta duração e dos corticóides nos fatores de transcrição nuclear sejam reciprocamente inibitórios.

Como conseqüência, na prática clínica, ß2-agonistas podem inibir a ação antiinflamatória dos corticóides. Estas conclusões são importantes para pacientes que utilizam regularmente  ß2-agonistas de curta duração e corticóides, pois esta associação in vivo pode determinar uma interação negativa entre as duas drogas.

Uma outra teoria contra o uso prolongado dos ß2-agonistas está relacionada ao fato de serem moléculas assimétricas ou moléculas quirais e serem administradas como misturas racêmicas. A adrenalina endógena é sabidamente um simples isômero, R-adrenalina. Por outro lado, todos ß2-agonistas comercializados têm um centro assimétrico devido à presença do grupo ß-OH na cadeia alifática - etanolamina. O centro assimétrico resulta em um par de isômeros óticos (ou imagem espelho), denominados de enanciômeros R (análogo da adrenalina) e S [ou (-) e (+)], não idênticos, em mistura racêmica (50:50). Alguns agonistas entretanto, como o fenoterol, o formoterol e o procaterol, têm dois centros assimétricos, e quatro enanciômeros, RR, SS, RS e SR. O benefício terapêutico é obtido pelo R-isômero, enquanto que o S-isômero era considerado inerte, o que evidências recentes não confirmam. Geralmente os R-isômeros são 2-3 log mais potentes que os  S-isômeros.

 O salbutamol é administrado sob a fórmula R,S -salbutamol, sendo um eutômero farmacologicamente ativo (R -salbutamol) e um distômero inativo (S-salbutamol). Apenas o R-enanciômero apresenta propriedades broncodilatadoras, reduzindo os níveis de cálcio intracelular (44). O S-isômero não se liga ao ß-receptor e nem causa broncodilatação. In vitro ele causa aumento do cálcio intracelular nas células do músculo liso, e conseqüente contração muscular. O S-isômero pode também induzir a hiper-responsividade brônquica a uma variedade de estímulos não-específicos ou alérgenos, e pode também apresentar ação pró-inflamatória.

No que concerne ao salbutamol, a remoção do S-isômero deu origem ao levalbuterol, que retém os benefícios clínicos do salbutamol racêmico sem os efeitos colaterais do S-isômero (Figura 12). O levalbuterol pode ser usado em qualquer paciente como droga de primeira linha para o tratamento das crises agudas de asma. Sua utilização na prática clínica está liberada para pacientes com idade acima de 12 anos de idade, sendo que a duração de ação estende-se por aproximadamente 5 a 8 h. A dose inicial é de 0,63 mg da solução de  levalbuterol HCl diluído em 3 ml de SF 0,9% sob nebulização, podendo ser aumentada até 1,25 mg. O intervalo entre as nebulizações é de 6-8h.

A atividade R -enanciômera resulta provavelmente de uma ótima interação entre a “ down ” orientação do grupo ß-OH e a Ser 165. Para o salbutamol o R -enanciômero é no mínimo 100 vezes mais potente como ß2-agonista do que o S -enanciômero, enquanto que esta diferença é maior em cerca de 1.000 vezes para as formas RR e SS do formoterol. Quanto ao salmeterol existe significativa atividade ß2-agonista no S-enanciômero, o qual é apenas 40 vezes menos potente do que a forma R e 15 vezes mais fraco do que a mistura racêmica.

A possibilidade de que os distômeros sejam os responsáveis pelos efeitos tóxicos que ocorrem durante o tratamento crônico com racêmicos (R,S -salbutamol ou R,S -fenoterol) tem sido muito discutida (45,46), embora ainda não se tenha chegado a uma conclusão definitiva, sendo entretanto, a biodisponibilidade do S-salbutamol significativamente maior, tanto por administração oral como por inalação. Acredita-se que tenham ação pró-inflamatória, ativando eosinófilos e  aumentando a resposta contrátil das células musculares das vias aéreas. A broncoconstrição paradoxal tem sido atribuída às formas S dos ß2-agonistas atualmente comercializados.

Estudos em animais com a administração de racêmicos e distômeros têm demonstrado aumento da hiper-responsividade brônquica in vitro e in vivo (47-50), enquanto que Nelson et al. (51) obtiveram melhor efeito terapêutico broncodilatador em asmáticos, com a forma levógira (R-salbutamol) quando comparada à forma racêmica.

Um enfoque atual propõe uma exceção ao uso contínuo de ß2-agonistas. Recentemente estudos têm demonstrado vantagens em adicionar ß2-agonistas de ação longa (formoterol e salmeterol) ao tratamento da asma crônica nos pacientes em uso de corticóides inalados em doses elevadas. Publicações sugerem que os ß2-agonistas de longa duração inibem a ativação e degranulação dos mastócitos humanos in vitro (52,53), com inibição da liberação de mediadores broncoconstritores, incluindo os cisteinil-leucotrienos e a histamina. A proteção do formoterol contra a broncoconstrição provocada pela adenosina monofosfato (AMP) pode ser vista duas horas após a administração, indicando uma rápida ação de estabilização dos mastócitos. Previnem o aumento da permeabilidade vascular decorrente da ação de vários mediadores e conseqüente extravasamento de proteínas plasmáticas, reduzindo o edema da mucosa na resposta aguda inflamatória (54,55). Reduzem o fluxo e a atividade de células inflamatórias (incluindo neutrófilos, mastócitos, linfócitos TH2, eosinófilos e células epiteliais) nas vias aéreas em modelos animais de asma (54,56,57). Os receptores ß2 são expressos nos neutrófilos humanos e os ß2-agonistas inibem a liberação de oxigênio reativo. Os broncodilatadores de longa duração de ação apresentam efeito inibidor no recrutamento de neutrófilos para os pulmões, o que pode ser mediado pelo efeito inibidor na molécula de adesão CD11b, na sua superfície celular. Estudos clínicos têm demonstrado que em pacientes com asma leve ocorre uma diminuição de neutrófilos em biópsias brônquicas e no BAL após tratamento com salmeterol, assim como na redução de mieloperoxidase e lipocalin neutrofílica humana, indicando um efeito inibidor na degranulação dos neutrófilos. O salmeterol inibe a hiperplasia muscular lisa induzida por mitógenos, como a trombina, via ação no ciclo celular regulador de proteínas e também ao inibir a liberação de citocinas pró-inflamatórias tais como a eotaxina e a IL-8 pelas células musculares. 

A Sociedade Britânica de Tórax (58) recomenda a utilização dos ß2-agonistas de longa duração de ação (LABAs) em pacientes que não estão convenientemente controlados com altas doses de corticóides inalados. Por outro lado, a Sociedade Sueca (59) recomenda seu uso como uma alternativa ao aumento da dose do corticóide. Woolcock (60), em estudo multicêntrico em asmáticos sintomáticos, comparou os resultados da associação de 500 mcg de beclometasona duas vezes ao dia com o salmeterol nas doses de 42 e 84 mcg a cada 12 h com o uso isolado da beclometasona na dose de 1.000 mcg duas vezes ao dia. Os pacientes que utilizaram a associação obtiveram resultados melhores no controle clínico da doença, assim como na melhora apresentada nas provas funcionais. Greening et al. (61) estudaram pacientes em uso de 400 mcg/dia de beclometasona. Obtiveram redução superior nos sintomas e melhora na função pulmonar no grupo em que adicionou salmeterol duas vezes ao dia, quando comparado ao simples aumento da beclometasona para 1.000 mcg/dia.

Atualmente recomenda-se o uso do formoterol e salmeterol em pacientes com asma modera persistente, que permaneçam sintomáticos apesar de uso regular de corticóides por inalação (> 800 mcg/dia de DPB ou equivalente) e uso de drogas ß-agonistas de curta duração.

Ao contrário dos ß2-agonistas de curta duração, os de longa duração quando utilizados por longo tempo são capazes de controlar os sintomas de forma sustentada com melhora dos parâmetros funcionais, sem que ocorra aumento na hiper-responsividade brônquica ou redução progressiva na broncoproteção (62). O uso da associação entre corticóides e broncodilatador de longa duração, em um único dispositivo de inalação, apresenta ações complementares, atuando de forma sinérgica ao nível molecular, reduzindo sintomas, a freqüência e intensidade das exacerbações (Figura 13).

 

 

Em 18 de fevereiro de 2010 ocorreu uma teleconferência com a participação de membros do Food and Drugs Administration (FDA) e representantes da American Thoracic Society (ATS) sobre a utilização dos LABAs na asma e mudanças na redação das bulas dos medicamentos. São três as principais considerações:

1) Os LABAs devem ser utilizados sempre como drogas complementares às drogas de controle da asma, como os corticóides por inalação. Monoterapia com LABA pode ainda ser utilizada para controle da asma induzida pelo exercício.

2) Considerações para pacientes pediátricos: As novas normas recomendam o uso de combinações de medicamentos no mesmo dispositivo de inalação para assegurar aderência aos pacientes pediátricos e adolescentes que requerem a adição de LABA a um corticóide por inalação.

3) Os LABAs devem ser utilizados pelo menor tempo possível, tempo este necessário para obter o controle dos sintomas da doença, sendo então descontinuados. O paciente deve ser mantido somente com medicação de controle da inflamação. Não devem ser prescritos aos pacientes com asma adequadamente controlada com doses baixa-média de corticóide por inalação.

O primeiro ß2-agonista de longa duração para utlização uma única vez ao dia já se encontra disponível, com a denominação de Indacaterol (QAB-149). Mesmo em altas doses a droga tem demonstrado boa tolerabilidade. Já no primeiro dia de utlilização ocorre excelente resposta, sendo que os estudos até momento desenvolvidos, indicam que o seu uso regular não determina tolerância ou taquifilaxia. Doses únicas diárias de indacaterol de 150 µg e 300 µg proporcionam broncodilatação sustentada por 24 horas, com rápido início de ação com boa tolerabilidade e perfil seguro. Doses únicas acima de 2.000 µg foram bem toleradas sem desenvolver efeitos colaterais inerentes a classe, como hipocalemia, hiperglicemia ou aumento da freqüência cardíaca ou alterações do espaço QTc.

A principal indicação na atualidade para o Indacaterol é a doença pulmonar obstrutiva crônica. Entretanto, sua utilização em pacientes com asma intermitente ou leve a moderada persistente tem proporcionado efetivo e sustentado controle da doença, com rápido início de ação ( < 5 min ) e boa tolerabilidade e perfil de segurança (99, 100). Outras drogas, o Carmoterol, Milveterol, Vilanterol Trifenatate, Olodaterol, Saligenin e LAS-100977 todas com propriedades ß2-agonistas de ultra longa duração de ação, rápido início de ação e dose única díaria, alta eficácia intrínseca, se encontram em fase de avaliação para uso na asma e DPOC.

Outra indicação para a utilização de ß2-agonistas é a profilaxia da asma decorrente do exercício. Tanto os corticóides como os ß2-agonistas por inalação são permitidos para uso por asmáticos que praticam esportes, não sendo considerados como doping. ß2-agonistas e corticóides por via sistêmica não são permitidos. Desde 1993, apenas os ß2-agonistas por inalação, salbutamol e terbutalina eram permitidos no esporte. Posteriormente estudos demonstraram que estas drogas e mais o salmeterol não interferem na performance dos atletas (63-66), tendo este último sido liberado em fevereiro de 1996. O formoterol também é aceito em competições olímpicas desde 2003. Preconiza-se a utilização dos ß2-agonistas de curta duração 10 a 15 minutos antes do esforço. Quanto aos ß2-agonistas de longa duração, duas inalações de salmeterol ou formoterol são capazes de prevenir a obstrução pós-esforço por 10 a 12 horas (67) ou promover grande redução na variação diurna do PFE .

A atividade farmacológica dos ß2-agonistas não está restrita somente ao relaxamento da musculatura lisa brônquica, pois exibem outras propriedades não relacionadas à broncodilatação. Nos últimos anos, inúmeras publicações demonstraram a ação, principalmente de ß2-agonistas de longa duração, nas células implicadas na inflamação brônquica da asma. Relacionamos sucintamente algumas destas ações:

 Inibem a liberação de mediadores inflamatórios pelos mastócitos (68);

 O salmeterol reduz o número de mastócitos ativados (AA-1(+)) após teste de broncoprovocação, quando comparado ao placebo (69);

 O salmeterol apresenta ação sustentada (20h) na supressão da liberação por mastócitos de histamina, leucotrienos C4 e D4 e de prostaglandina D2 , enquanto que o formoterol apresenta ação intermediária (8h) entre o salbutamol e o salmeterol (70);

 O salbutamol, porém não o salmeterol, inibe a liberação de EPO pelo eosinófilo do sangue periférico humano in vitro (71);

 O formoterol na dose de 24 µg duas vezes ao dia, em pacientes com asma leve a moderada, foi capaz de reduzir o número de eosinófilos na submucosa, o que não foi evidenciado quando de uso de placebo (72);

 O salmeterol foi capaz de atenuar a elevação dos níveis séricos da ECP e da EPX após teste de provocação com alérgenos (73);

 Após teste de provocação utilizando alérgenos, Boulet et al. obtiveram a redução no número de CD4+, CD3+, CD25+, CD45+ e células T de memória (CD45RO+) no BAL (69), em pacientes que utilizaram salmeterol na dose de 50 µg duas vezes ao dia, por um período de seis semanas.

 Vários trabalhos relatam a inibição pelos ß2-agonistas da liberação de citocinas in vitro por monócitos humanos. O salmeterol inibe a liberação de TNF-a, IL-6 e IL-4, ocorrendo a inibição acima de 40% a concentrações de 10 -8 mol/L (74).

 Os ß2-agonistas exibem in vivo e in vitro atividades antineutrófilo. O salmeterol inibe a adesão (75) e a ativação de neutrófilos ao epitélio brônquico, como evidenciado pela redução no aumento protéico da permeabilidade bacteriana (76) e na diminuição da liberação de lipocalin e mieloperoxidase (77).

 Kleine-Tebbe et al. relataram a inibição pelo fenoterol e salmeterol da liberação de histamina IgE-mediada de basófilos humanos (78).

 O salbutamol e o salmeterol são capazes de aumentar a freqüência dos batimentos ciliares nas células epiteliais das mucosas nasal e brônquica, sendo o salmeterol, entretanto, mais potente que o salbutamol. (79). Os efeitos do salbutamol são modestos e transitórios (<2 h), enquanto que o salmeterol produz um aumento sustentado na freqüência por 15-20 h.

 Os ß2-agonistas por um efeito antagonista funcional, mediado pelo aumento intracelular de AMPc, podem manter a integridade do endotélio vascular, limitando a saída de proteínas plasmáticas (80). Este efeito foi confirmado por Allen et al. (81), que demonstraram, entretanto, ser o salmeterol mais potente que o salbutamol, prolongando esta ação.

Os efeitos colaterais dos ß2-agonistas dependem da dose e via de administração. São mais freqüentes com administração parenteral, intermediários com administração oral e reduzidos quando usados por inalação, a via mais preconizada no tratamento moderno da asma. As apresentações dos ß2-agonistas em comprimidos e xaropes são menos seletivas, sendo na atualidade pouco utilizadas (10% das vendas). A apresentação injetável, especialmente a adrenalina, está reservada para emergências extremas, como anafilaxia. Dentre as várias razões para priorizar a via inalatória podem ser citadas:

 as doses podem ser 10 vezes mais baixas do que aquelas que são administradas por via oral;

 o efeito terapêutico por inalação é mais eficaz, pois as drogas inaladas começam a atuar em minutos e alcançam maiores concentrações locais, do que as por via sistêmica;

 a flexibilidade das doses por inalação é maior, podendo ser aumentada várias vezes durante as exacerbações, sem efeitos colaterais maiores. Isto não é possível quando se utiliza a via oral.

As reações adversas mais comuns são decorrentes da estimulação simpática, incluindo tremores finos (> 20% dos pacientes no início do tratamento, reduzindo-se com o uso continuado da droga), agitação, nervosismo, palpitações (em 5% — dependendo da seletividade da droga), taquicardia e outras arritmias e efeitos eletrofisiológicos (prolongamento do intervalo QTc) (82). Pacientes com doenças cardiovasculares são mais propensos aos efeitos adversos pois 14% dos receptores encontrados no ventrículo esquerdo e 26% dos do átrio direito são do tipo ß2 (83). Uma precaução particular é requerida se o paciente faz uso de antidepressivos tais como os inibidores da monoaminoxidase ou os tricíclicos. Estas drogas podem potencializar os simpaticomiméticos e causar alterações na pressão arterial, tais como crises hipertensivas (82).

Os efeitos metabólicos só ocorrem quando da utilização em altas doses e sua significação clínica ainda não está bem definida. Podem ocorrer hiperglicemia, aumento de corpos cetônicos, ácidos graxos livres, glicerol, e lactato (82). Outra conseqüência metabólica hoje mais bem  estudada é a hipopotassemia devido ao desvio transcelular do potássio pelos ß2-agonistas com uptake pelas hemácias. Como a estimulação do ß2-receptor aumenta a atividade celular da Na-K-ATPase,  pode ocorrer hipopotassemia o que requer terapêutica de reposição naqueles pacientes em quadro agudo, recebendo altas doses de ß2-agonistas. Deve ser ressaltado que o uso concomitante de outros agentes como corticóides e teofilina podem agravar a hipopotassemia. Uma dose-padrão de salbutamol, por inalação, reduz o potássio sérico de 0,2 a 0,4 nmol por litro, elevando-se para 1 nmol quando a dose é repetida uma hora após, mantendo-se a hipopotassemia por mais de quatro horas (84-86). Publicações recentes têm demonstrado a hipomagnesemia, a hipofosfatemia e a hipocalcemia após a administração de ß2-agonistas em indivíduos normais assim como em pacientes com asma (87-90). A causa e o mecanismo destas alterações ainda não foram, entretanto, elucidadas.

Todos os ß-agonistas , incluindo a adrenalina, reduzem a PaO2.  Esta alteração, de pouca significação clínica,  ocorre cerca de 5 minutos após a administração do ß-agonista inalado, retornando aos valores normais em 30 minutos. Esta redução é secundária ao aumento do fluxo sangüíneo pulmonar em regiões mal ventiladas, resultante de desigualdades na relação  ventilação/perfusão. O aumento no fluxo sangüíneo é secundário à vasodilatação pulmonar via estimulação dos ß2-receptores no músculo liso vascular e também pelo aumento do débito cardíaco após estimulação dos receptores cardíacos. 

Outras possíveis e raras reações incluem broncoespasmo paradoxal (91), taquifilaxia (92,93), hiper-responsividade brônquica (94) e morte por uso abusivo (95).

O uso regular dos ß-agonistas por inalação pode desencadear a tolerância (subsensibilidade). A tolerância é definida como uma responsividade diminuída, que se desenvolve quando os receptores ß são repetidamente expostos aos agonistas, durante dias ou semanas, fato este provavelmente devido a downregulation do receptor. Deve ser feita a distinção entre tolerância e taquifilaxia, esta última ocorrendo de forma mais rápida, não havendo relação com o receptor.

O reduzido efeito dos broncodilatadores ß-agonistas na asma crônica, como conseqüência do remodelamento brônquico, tem sido investigado. Acredita-se que as modificações na musculatura lisa, como a hipertrofia e a hiperplasia, conduzam a mudanças na velocidade de contração do músculo liso. Com a contração muscular normal, se formam as pontes cruzadas de actina-miosina, e a medida que o músculo se hipertrofia e cresce, estas pontes também aumentam em número.  Acredita-se que por esta razão o músculo não relaxe com o uso dos ß-agonistas, que perdem sua eficiência (96).

Dados indicam um possível aumento de risco de morte relacionado a asma, associado ao uso de salmeterol em um pequeno grupo de pacientes (97). Um estudo identificou que um tipo de asma, pouco comum, com um genótipo incomum para o receptor beta-adrenérgico (com substituição da arginina pela glicina na posição B-16) pode se agravar com o uso regular do salmeterol se estiver ou não associado ao corticóide (98).

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