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Asma Brônquica

Tratamento da Asma

Broncodilatadores Beta-agonistas

O músculo liso das vias aéreas não apresenta inervação adrenérgica direta. A broncodilatação adrenérgica e outros efeitos ß-adrenérgicos na asma são mediados via estimulação de ß-receptores pelas catecolaminas circulantes.

A maioria dos receptores proteicos de superfície celular pertence a uma das três grandes famílias:

1.  Receptores associados a canais iônicos,

2.  Receptores associados à proteína G e

3.  Receptores associados a enzimas.

Os receptores adrenérgicos são membros da superfamília de receptores cujo sinal para o interior da célula ocorre via proteínas G. Os receptores de proteínas G compõem uma família de proteínas farmacologicamente importante, com aproximadamente 450 genes identificados até o momento.

Os receptores adrenérgicos dividem-se em três grupos, denominados a1, a2 e ß, enquanto que os receptores ß dividem-se em três subgrupos distintos – ß1, ß2 e β3. Basicamente todas as células humanas nucleadas expressam receptores ß-adrenérgicos. Os ß-receptores encontrados nos pulmões de humanos são predominantemente do tipo ß2 (70%), sendo encontrados na superfície muscular, epitélio, glândulas serosas e mucosas, pneumócitos, fibroblastos e músculo liso vascular, enquanto que os ß1 (30%) encontram-se nas paredes alveolares. Nos brônquios de pacientes asmáticos os ß-receptores são também encontrados nos macrófagos, e em uma variedade de células recrutadas durante o processo inflamatório incluindo linfócitos T, neutrófilos, monócitos, eosinófilos e mastócitos.

A função dos receptores ß no pulmão é regulada por vários mecanismos que afetam o controle do tônus da musculatura lisa peribrônquica e outras importantes respostas da asma. Os mecanismos regulatórios podem ser desencadeados por vários estímulos, incluindo a exposição aos ß-agonistas por vias que somente agora começam a ser entendidas. A variação genética na estrutura dos ß-receptores importa em vários efeitos fisiológicos que incluem a expressão dos vários fenótipos da asma, a responsividade brônquica, a resposta inicial aos ß-agonistas, bem como a taquifilaxia.

O gene do receptor ß-adrenérgico humano está situado no braço longo do cromossomo 5 (5q31-g32). Os três receptores ß-adrenérgicos apresentam semelhanças nas respectivas estruturas, com uma única cadeia polipeptídica que zigue-zagueia atravessando sete vezes a bicamada lipídica da membrana celular, apresentando três alças intracelulares, três alças extracelulares com extremidades amino (NH2) extracelular e carboxi (COOH) dentro da célula (Figura 1). Os receptores ß-adrenérgicos expressam sequências idênticas de aminoácidos em cerca de 65-70%. São compostos por 413 aminoácidos com peso molecular de 46.500 Da. Os receptores humanos ß2-agonistas foram clonados por Kobilka et al. em 1986, e fazem parte da superfamília 7-transmembrana de receptores acoplados à proteína G.

Os ß2-agonistas são substâncias broncodilatadoras que ativam diretamente os receptores ß2 que são expressos abundantemente nas células do músculo liso das vias aéreas. A ligação dos ß2-agonistas aos ß-receptores causa a ativação da proteína estimuladora G, designada Gs. O acoplamento dos ß2-agonistas ocorre com os elementos transmembrana da terceira, quinta e sexta alças extracelulares do receptor. Ocorre uma mudança conformacional que altera a face intracelular do receptor, que reduz a afinidade da subunidade a da proteína G para a guanosina difosfato (GDP) (Figura 1).

As proteínas G são compostas por duas grandes subunidades, a e ß e por uma pequena subunidade g. No estado não-estimulado a subunidade a está ligada a um GDP (5'-difosfato guanosina) e torna-se ativa somente quando se liga ao GTP (5'-trifosfato guanosina). Ocorre que a proteína G divide-se numa subunidade a “comutada” ligada ao GTP e em um complexo ßg separado, originando duas moléculas distintas que podem difundir-se livremente e interagir diretamente com alvos localizados na membrana, os quais por sua vez podem propagar o sinal a outras localidades, sendo a subunidade a livre da Gs a responsável pela estimulação da adenilciclase causando um aumento rápido na síntese de AMPc a partir do ATP, causando o relaxamento muscular. O AMPc é continuamente destruído por uma ou mais fosfodiesterases de AMPc, as quais hidrolizam o AMPc transformando-o em adenosina 5'-monofosfato (5'-AMP). A ação dos ß-agonistas resulta em curto espaço de tempo, na elevação intracelular maior que 400 vezes no valor basal da concentração de AMPc.1,2 Um aumento da AMPc também determina uma redução do cálcio intracelular.

O relaxamento muscular é determinado pelo AMPc através da ativação da enzima proteína quinase (PK) dependente de AMPc (quinase-A). Esta enzima é normalmente mantida inativa em um complexo com outra proteína; a ligação ao AMPc força uma mudança conformacional que libera a enzima ativa. A ativação da proteína quinase A (PKA) resulta na fosforilação de várias proteínas alvo, selecionadas no interior da célula, determinando relaxamento por:

  1. redução da concentração do íon Ca2+ celular pela remoção ativa do Ca2+ para os depósitos intracelulares do retículo citoplasmático e outras organelas, onde é armazenado em alta concentração;
  2. desvio da quinase de cadeia leve da miosina para sua forma menos ativa por inibição direta. Esta enzima catalisa a fosforilação de um sítio específico em uma das cadeias leves da miosina que, por sua vez, controla a interação da miosina com a actina;
  3. inibição na hidrólise do fosfoinositide; abertura do canal de grande condutância, potássio cálcio-ativado (máxi-K, KCa ), que repolariza o músculo liso e pode estimular o sequestro de Ca2+ para os depósitos intracelulares.2 Recentemente ficou comprovado que os ß2-agonistas podem acoplar-se diretamente ao Kca, e o relaxamento da musculatura lisa das vias aéreas pode ocorrer independente de um aumento no AMPc.

Os receptores ß-adrenérgicos regulam muitos aspectos da função das vias aéreas, incluindo o tônus do músculo liso, a liberação de mediadores de mastócitos e a exsudação plasmática. A proposição de que os receptores ß sejam anormais na asma tem sido investigada, possivelmente como resultado da inflamação. Se isso ocorre por um defeito do receptor, tal fato poderia estar relacionado a diversas causas: anormalidade de sua função no músculo liso brônquico,3 com diminuição no número de receptores ß; falha no acoplamento do receptor; falha nas vias bioquímicas que conduzem ao relaxamento. Contudo ainda não se tem uma resposta precisa, embora a densidade dos receptores ß no músculo liso das vias aéreas pareça ser normal4 e não se detecte redução na densidade de receptores ß1 ou ß2 no pulmão asmático, no receptor ou no nível do mRNA.5

Os broncodilatadores são as substâncias importantes em todas as etapas do tratamento da asma e na profilaxia da asma induzida por esforço. Embora a broncodilatação seja sua principal ação, há evidências de que os ß-agonistas apresentem uma ação anti-inflamatória decorrente da supressão da ativação dos leucotrienos e histamina pelos mastócitos.6 Segundo Seale7 ativam também a função mucociliar, estimulam a secreção de surfactante pelas células alveolares tipo II, diminuem a permeabilidade capilar e podem inibir a fosfolipase A2. Inibem no músculo liso das vias aéreas a liberação de acetilcolina pré-juncional de neurônios parassimpáticos. Promovem também a estimulação da secreção de íons cloro através da membrana apical das células epiteliais das vias aéreas e a secreção de células serosas e de células mucosas nas glândulas mucosas. A estimulação das células serosas produz proteínas com propriedades antibacterianas, como lisossomas e lactoferrina. Inibem a liberação de peptídeos inflamatórios e broncoconstritores como a substância P dos nervos sensoriais. Reduzem o reflexo colinérgico de broncoconstrição.

A adrenalina purificada (epinefrina) foi a primeira substância a ser utilizada, sob a forma injetável, em 1903, por Bullowa e Kaplan8 do Montefiore Home for Chronic Invalids. A adrenalina apresenta curto tempo de ação e, além de atuar sobre os receptores ß, estimula os receptores a-adrenérgicos, resultando em vasoconstrição. Em 1924, Chen e Schmidt9 demonstraram que a efedrina (amina não catecólica), princípio ativo da planta medicinal chinesa Ma Hung, apresentava propriedades semelhantes às da adrenalina (agonista a e ß-adrenérgico), podendo ser utilizada por via oral. Em 1941 surgiu a isoprenalina, o primeiro ß-agonista sintético não-seletivo, porém sem atuação a, com curta duração de ação, entre 60 a 120 minutos.

Na primeira metade do século XX as medicações para o tratamento de asma e doença obstrutiva pulmonar crônica (DPOC) eram inaladas principalmente por meio de “pulverizadores” manuais. Esses inaladores eram frágeis e uma vez que a dose variava com a pressão da mão, eles não liberavam a dose correta de medicamentos. Em 1956 Maison, consultor médico no Riker Laboratory (adquirido em 1970 pela 3M Pharmaceuticals), desenvolveu um dispositivo de dose medida pressurizado (pressurized metered-dose inhaler pMDI), conhecido como spray-dosificador, que veio facilitar o manejo da asma. Trata-se de uma pequena lata pressurizada (Figura 2), que contém a medicação em solução ou mais frequentemente, em suspensão aerossol, num propelente líquido. Um ou mais surfactantes podem estar presentes para ajudar a manter o fármaco em suspensão na mistura e ajudar a lubrificar a válvula unidirecional, medidora de dose, capaz de livrar a mesma quantidade de broncodilatador por jato.10 A mistura de propelentes é volátil à temperatura ambiente, o que proporciona uma pressão ejetora quando a válvula é aberta. Os propelentes mais utilizados inicialmente eram os clorofluorcarbonados (CFCs), incluindo o triclorofluormetano (CFC 11), diclorodifluormetano (CFC 12) e diclorotetrafluormetano (CFC 114).

Um artigo publicado em 1974 por Molina e Rowland11 demonstrou que os propelentes CFC fraccionam e liberam radicais de cloro quando expostos à luz solar em a alta estratosfera. Demonstrou-se que esses radicais de cloro têm a capacidade de decompor muitas moléculas de ozônio. Em meados da década de 1980, surgiram evidências de que os níveis de ozônio estratosférico estavam diminuindo de forma alarmante e que os CFCs estavam contribuindo significativamente para esse esgotamento.

Ao nível do mar, os CFCs são moléculas estáveis, relativamente inertes, e portanto, quimicamente não são reativos ou tóxicos aos seres humanos. A sua interação biológica com o ambiente na Troposfera (os primeiros 10 km acima da superfície da Terra) é mínima. São relativamente insolúveis na água e não são removidos da Troposfera pela chuva. Não sofrem fotólise pois são transparentes a comprimentos de onda maior que 2500 A. Como consequência, os CFCs têm uma vida extremamente longa, possivelmente de 40 a 150 anos. Quando liberados os CFCs são levados por correntes de vento até a Estratosfera inferior (cerca de 10 a 50 km acima da superfície da Terra) dentro de 6 a 24 meses, quando eventualmente são degradados pelo sol liberando cloro. O cloro é uma molécula altamente reativa que pode destruir o ozônio, que age como uma manta protetora (filtro) entre a superfície da Terra e a radiação solar ultravioleta (UV). Apesar da contribuição estimada de menos de 1% à depleção de ozônio, o Protocolo de Montreal sobre Substâncias que Depletam a Camada de Ozônio (1987) determinou a descontinuação de tais compostos, que foram retirados totalmente do mercado em 31 de dezembro de 2008. Surgiram então estudos com outros propelentes alternativos sem cloro — como hidroclorofluorcarbonetos (HCFC) e hidrofluorcarbonetos (HFC) que se decompõem na atmosfera a uma taxa mais rápida que os CFCs, resultando em um efeito menor de destruição da camada de ozônio. Os aerossóis medicinais utilizam o norfluano – (HFA134a) (1,1,1,2-tetrafluoroetano) (Figura 3), além de novos dispositivos sem propelentes, como os inalantes de substâncias broncodilatadoras de pó.

Recentemente voltou-se a debater o papel dos sprays que usam hidrofluorcarbonetos (HFCs) como propelente no efeito estufa e aquecimento global. Embora os HFAs não danifiquem a camada de ozônio, eles contribuem para o aquecimento global, pois o HFA134a tem um potencial de aquecimento 3.710 vezes mais potente que o dióxido de carbono.12

Wilkinson et al.13 analisaram o impacto sobre emissões de gases de efeito estufa dos sprays na Inglaterra em 2017 e relataram que cerca de 50 milhões de inaladores foram prescritos, sendo que sete em dez destes eram sprays (pMDI), em comparação com apenas um em cada dez na Suécia onde se utiliza principalmente dispositivos inaladores de pó. Estes aerossois pressurizados são responsáveis por liberar o equivalente a 635.000 toneladas métricas de dióxido de carbono a cada ano (635 kt CO2e). Se 10% desses pacientes migrassem para dispositivos de pó, 58 kt CO2e poderiam ser mantidas fora da atmosfera. A grosso modo, esta é a mesma emissão de carbono de 180.000 carros à gasolina durante viagens de ida e volta entre Londres e Edimburgo – cerca de 1.300 km cada.

Em abril de 2019 o National Institute for Health and Care Excellence (NICE) publicou um auxílio à decisão do paciente quanto à escolha do inalador no tratamento da asma, incluindo comparações de impacto ambiental dos dispositivos.14

Em 1967 Lands et al.15 subdividiram os receptores ß em duas classes – ß1 presentes no miocárdio e em células justaglomerulares relacionadas à secreção da renina e ß2 encontrados na musculatura lisa brônquica, vascular, gastrintestinal, geniturinária e de outros órgãos. Os β3 estão localizados no tecido adiposo. Quando estimulados, os receptores ß1 causam lipólise e um efeito cronotrópico e inotrópico no coração. Os receptores ß2 causam vasodilatação, broncodilatação, tremores em músculos esqueléticos e glicogenólise muscular.15 Desde então, estudos foram efetuados na busca de substâncias que apresentassem ação seletiva sobre os receptores ß2 da árvore traqueobrônquica e tempo de ação cada vez mais longo. A isoetarina lançada em 1951 foi a primeira droga ß2 seletiva, com início de ação rápido e duração média de ação de 60 a 90 minutos.

Figura 4 - Adrenalina

 

A adrenalina (Figura 4), o isoproterenol e a isoetarina fazem parte do grupo das catecolaminas (contém anel catecol e um átomo de nitrogênio), que apresentam curta duração de ação, sendo metabolizadas nos tecidos por uma rápida O-metilação na posição 3 dos grupos hidroxila (OH) pela catecol-O-metiltransferase (COMT), formando derivados inativos 3-metóxi.  Não são utilizadas por via oral devido à rápida inativação na mucosa intestinal e na primeira passagem pelo fígado, antes de alcançarem a circulação sistêmica.

 

Pesquisas evoluíram para a obtenção de drogas broncodilatadoras que apresentassem um tempo de ação mais prolongado, o que foi obtido pela alteração do núcleo catecol, por substituições ou reposicionamento nos grupos 3 e 4-hidroxila do anel benzeno (Tabela1). A ausência de um ou ambos substituintes, especialmente o grupo 3-OH, torna as drogas imunes a degradação pela COMT, incrementa a atividade por via oral e a duração da ação.

Tabela 1: Estrutura Química dos  Broncodilatadores Simpaticomiméticos

ß- feniletilemina que pode ser considerada como precursora das aminas simpaticomiméticas:
com um núcleo aromático e uma cadeia alifática - etilamina.

1 2 3 4 5 6 beta alfa NH-
Adrenalina H H OH OH H H OH H CH3
Isoproterenol H H OH OH H H OH H CH(CH3)2
Isoetarina H H OH OH H H OH C2H5 CH(CH3)2
Efedrina H H H H H H OH CH3 CH3
Metaproterenol H H OH H OH H OH H CH(CH3 )2
Salbutamol H H CH2OH OH H H OH H C(CH3)3
Terbutalina H H OH H OH H OH H C(CH3)3
Fenoterol H H OH H OH H OH H CH(CH3).CH2 .C8H4 OH

Obs: alfa e beta na fórmula fundamental referem-se às posições de átomos na cadeia lateral de etilamina.

 

Em 1961 surgiu o mataproterenol (chamado de orciprenalina na Europa) estruturalmente similar ao isoproterenol não sendo, entretanto, uma catecolamina e sim um composto resorcinol. Apresenta dois grupos hidroxila, nas posições 3 e 5 (a meta-orientação) do anel benzeno, ao invés de 3 e 4. Por conseguinte, o metaproterenol é resistente à metilação pela COMT. O tempo de ação que não ultrapassava os 120 minutos com a isoprenalina, passou a 4 horas com a orciprenalina.

Figura 5 - Metaproterenol
 

 

Desta mesma conformação química derivaram análogos, através de substituições e aumento no grupo aminoterminal como na terbutalina o C(CH3)3 (N-terc-butil) e o fenoterol com uma longa porção inserida no grupo amino terminal (CH(CH3).CH2.C8H4OH).

O metaproterenol (Figura 5) é considerado uma droga ß2-seletiva, porém é menos seletiva que a terbutalina e o fenoterol.

Figura 6 - Salbutamol

 

 

Uma segunda modificação no anel benzeno, a substituição do grupo hidroxila no carbono 3 por um grupo hidroximetil (-CH2OH), criou o grupo das saligeninas, do qual fazem parte o salbutamol (Figura 6) e o salmeterol. A cadeia lateral do salbutamol é idêntica à encontrada na terbutalina, apresentando o mesmo N-terc-butil substituinte.

 

Broncodilatadores como o salbutamol, a terbutalina (Figura 7), o fenoterol (Figura 8) e outros menos utilizados como o pirbuterol, reproterol, rimeterol, procaterol e bitolterol (pró-droga do colterol), também ß2-seletivos, apresentam início de ação em 1 minuto, pico de ação aos 45 minutos, com efeitos que persistem por três a quatro horas quando usadas por inalação, porém com menor tempo de ação quando de asma severa.

 

Figura 7 - Terbutalina
Figura 8 - Fenoterol

Os ß2-agonistas de longa ação (LABAs) salmeterol e o formoterol foram desenvolvidos na década de 1990 com tempo de ação de 12 horas ou mais,16 sendo que na década seguinte surgiram novas drogas denominadas UltraLABAs com ação por 24 horas, protegendo contra a broncoconstrição. O salmeterol (Figura 9) tem seu início de ação mais lento do que o salbutamol, não sendo utilizado para alívio sintomático imediato, pois um efeito broncodilatador significante ocorre somente de 20 a 30 minutos, após a sua administração. Já o formoterol (Figura10) apresenta broncodilatação 1 a 3 minutos após a inalação,17,18podendo ser utilizado também como medicação de alívio.

Figura 9 - Salmeterol
 
 
Figura 10 - Formoterol
 

 

Do ponto de vista químico, o salmeterol consiste numa cabeça de feniletanolamina polar, semelhante àquela dos ß2-agonistas convencionais; mas, além disso, possui uma longa cadeia alifática lipofílica lateral não polar, que o torna muito diferente das drogas convencionais. Foi sugerido que a molécula de salmeterol se fixa próximo ao receptor ß2 através de uma interação entre a sua cadeia lipofílica lateral não polar e uma área não polar da membrana celular, conhecida como exo-sítio.19-21 A molécula fica ancorada de modo a permitir a sua própria oscilação em torno do átomo de oxigênio da cadeia lateral.22 Devido a esse movimento, a cabeça de feniletanolamina pode se encaixar no sítio do receptor ß2 e dele se soltar (Figura 11). Portanto, além da ligação no local agonista ativo, foi proposto que o salmeterol também se liga com uma afinidade muito alta em um segundo local, denominado "exo-sítio", e que esse exo-sítio contribui para a longa duração da ação do salmeterol.

 

O salmeterol e o formoterol apresentam pequenas diferenças no que concerne ao mecanismo de ação e ao perfil farmacológico. O formoterol tem o início de ação mais rápido (~5 min), enquanto que o início de ação do salmeterol é bem mais lento (20-30 min). A duração de ação é semelhante, embora a duração do efeito pareça ser dose-dependente no formoterol. A hipótese para estas diferenças está relacionada à lipofilia (solúvel em gordura). O formoterol é menos lipofílico que o salmeterol, sendo capaz de entrar no receptor ß2 a partir do espaço extracelular. O formoterol penetra também no ß2-receptor pela membrana celular, que funciona como um "depósito" para a droga. O salmeterol entra mais rapidamente na membrana celular, sem entretanto, alcançar o ß2-receptor a partir do espaço extracelular (Figura 12). Ambos penetram na membrana celular, o que explica a longa duração da ação. O formoterol é considerado um agonista pleno (full agonist) quanto a sua ação no ß2-receptor, sendo o salmeterol um agonista parcial (e antagonista parcial). Formoterol e salmeterol são no mínimo 1.000 vezes mais seletivos ao ß2-receptor que ao ß1-receptor, significando, que em doses terapêuticas, eles se tornam ß-agonistas puros.

O salmeterol é 10.000 vezes mais lipofílico do que o salbutamol e outras drogas ß-agonistas de curta duração de ação.23,24 A lipofilia está diretamente relacionada à afinidade da membrana lipídica às drogas. No músculo brônquico humano o salmeterol é quinze vezes mais potente do que o salbutamol nos receptores ß2. Nos receptores ß1 cardíacos, é 10.000 vezes menos potente do que o isoproterenol e cerca de quatro vezes menos potente do que o salbutamol.

A fórmula estrutural do formoterol possui uma extremidade hidrofílica e outra lipofílica, enquanto que os ß2-agonistas de curta ação (SABAs) são hidrofílicos. O caráter hidrofílico assegura um rápido início de ação, enquanto que a lipofilia é responsável pela duração de ação prolongada.25 O formoterol é aproximadamente 30 vezes mais potente que o salmeterol e 400 vezes mais potente que o salbutamol em inibir a liberação de LTC4 e LTD4 pós-provocação antigênica. Em cobaias o formoterol reduz significativamente a permeabilidade capilar, induzida pela histamina nas vias aéreas.26,27

O aumento da morbidade da DPOC e além disso a não aderência ao tratamento aumentou a importância de se buscar novas drogas com ação mais prolongada, com uma única dose diária, os chamados ação ultralonga (ULABAs) (24 h). Além disso, novos e revolucionários dispositivos de inalação passaram a ser desenvolvidos para otimizar a liberação das drogas nos pulmões, aperfeiçoando-se também a sua facilidade de uso. Em 2011 foi aprovado o indacaterol (Figura 13) uma droga inalada quiralmente pura, com potente ação ß2-agonista, com início de ação em 30 ± 4 min e atuação sustentada de 24 h. Em comparação ao agonista completo isoproterenol in vitro, o indacaterol tem efeito de 73% comparado a 38% do salmeterol. Sua relação ß21 é semelhante ao formoterol com maior margem de segurança cardiovascular do que as de salmeterol ou formoterol.28

 

Figura 13 - Indacaterol

Em 2013 foi aprovado o vilanterol como um componente de drogas combinadas (Figura 14), com maior potência que o indacaterol, maior seletividade ß2 do que salbutamol, formoterol ou indacaterol. Trata-se de uma molécula altamente lipofílica, levando à formação de "depósitos" na membrana celular, resultando na sua persistência e manutenção no receptor ß2-agonista.29 Tem início de ação em ~5 min, ocorrendo o tempo médio para níveis plasmáticos máximos após a inalação em cerca de 10 minutos. É utilizado para o tratamento regular da DPOC em adultos e da asma em adultos e adolescentes a partir de 12 anos de idade.30Até o momento o vilanterol é comercializado apenas em combinação de doses fixas para asma e DPOC. Estudos foram realizados com o vilanterol em monoterapia, evidenciando aumento do VEF1 em comparação ao placebo, sem aumento nas reações adversas, que incluem o eletrocardiograma (QTc), glicose ou potássio.31

Figura 14 - Vilanterol

 

Em 2014 surgiu o olodaterol (Figura 15), utilizado unicamente na DPOC. ULABA inalado altamente seletivo e potente, com início rápido de ação e duração sustentada. Sua seletividade sobre os receptores ß2 é cerca de 241 vezes superior aos ß1. Demonstra uma potência maior do que o indacaterol com eficácia de 88% em relação ao isoproterenol. Sua ação sustentada não parece ser em decorrência de lipofilia. Uma parte das moléculas liberadas forma complexos semiestáveis com o receptor e sua proteína G acoplada. Sua duração de ação sustentada é de t½ - 17 h.32,33 Tosse, nasofaringite e cefaleia são os efeitos colaterais mais frequentes.

Figura 15 - Olodaterol

Encontra-se em fase IIa de investigação um novo broncodilatador para utilização uma vez ao dia na asma e DPOC, o abediterol (LAS100977) (Figura 16). É um agonista completo do receptor ß2-agonista humano ( Emáx = 91 ± 5% do efeito máximo do isoproterenol). Apresenta uma afinidade pelo receptor ß2-agonista maior do que o salmeterol, formoterol ou indacaterol. A relação ß21 é maior do que a de formoterol e indacaterol. O início da ação é de aproximadamente 7,4 min, sendo a sua duração de ação mais sustentada do que a do indacaterol, salmeterol ou formoterol. Perde quanto ao início de ação somente para o formoterol. Apresenta um perfil de segurança cardiovascular favorável.34 Um estudo randomizado, duplo-cego, cruzado, fase IIa comparou três doses de abediterol (5, 10 e 25 mcg) com salmeterol e placebo combinado a um CI em 25 indivíduos com asma leve a moderada persistente.35,36 Em comparação com o placebo e o salmeterol, todas as três doses de abediterol provocaram aumentos significativos no VEF1 mínimo que foram mantidos por 36 horas.

Figura 16 - Abediterol

Embora existam muitos outros ULABAs em vários estágios de desenvolvimento, a maioria dos testes clínicos desses novos agentes foi interrompida ou prossegue de forma lenta, como TD-5471, TD-4306, AZD3199 e trantinerol.

O bambuterol, pródroga da terbutalina, apresenta duração de ação de aproximadamente 24 horas, podendo ser administrado somente uma vez ao dia, ao deitar-se e por via oral na dose de 10-20 mg, sendo preconizado principalmente para o controle da asma noturna.34,38 Na primeira passagem pelo fígado é metabolizado produzindo uma droga lipofílica que é seletivamente fixada pelos pulmões onde é transformada lentamente na forma ativa de terbutalina, por hidrólise, por ação da colinesterase plasmática (Figura 17). A meia-vida do bambuterol após administração oral é de 9 a 17 horas, apresentando biodisponibilidade de 10 a 12%.39

Durante longo tempo os broncodilatadores ocuparam a principal posição no tratamento da asma. Com o melhor entendimento de sua fisiopatologia decorrente de inflamação crônica, os broncodilatadores de curta ação passaram a um plano secundário.

Alguns estudos demonstraram que o controle da asma é mais difícil nos pacientes em uso regular de SABA do que naqueles que os utilizam somente quando necessário. Acreditam, estes autores, que o tratamento de manutenção com ß2-agonistas induz à piora da asma e contribui para o aumento da morbidade e da mortalidade.40 Spitzer et al.41 relataram associação no aumento do risco de morte por asma com o uso regular de ß2-agonistas. O risco de morte aumenta significativamente quando o consumo mensal ultrapassa o conteúdo de dois sprays.41 Estudos clínicos evidenciaram que o uso contínuo destas drogas conduz a uma piora nos sintomas, na função pulmonar e na responsividade brônquica. Era consenso que a necessidade de inalações frequentes de ß2-agonistas para alívio de sintomas era indicação para introdução de terapia anti-inflamatória ou aumento de suas doses.

O aumento da responsividade brônquica foi observado com fenoterol, salbutamol e terbutalina, após tratamento por períodos de duas a 52 semanas.42 Acredita-se que o uso regular de  ß2-agonistas favoreça o ataque da asma quando o paciente é exposto ao agente desencadeante, tornando-o ainda menos responsivo ao ß2-agonista nesta situação.40 Outro estudo44comparou os efeitos na função pulmonar com o uso regular e intermitente do salbutamol na asma e bronquite crônica. Houve piora significativa na função pulmonar no grupo que usou o salbutamol regularmente.

Na atualidade a preferência para alívio da asma segundo as recomendações da GINA, vigentes a partir de 2019,45 em qualquer etapa do tratamento da asma em que o paciente necessite de broncodilatador, é a associação de um corticoide inalatório (CI) e um LABA em baixa dose – p.ex. CI-formoterol em baixa dose. Outra opção para alívio seria o ß2-agonista de curta ação (SABA) conforme a necessidade.

A estratégia foi baseada em evidências de que o tratamento da asma com ß2-agonista de curta ação (SABA) isoladamente está associado a risco de desfechos desfavoráveis, sendo que uma proporção significativa das exacerbações e de mortes por asma ocorre entre pacientes com asma leve e que o uso do corticoide por inalação veio a reduzir este risco.43,47

O uso máximo recomendado de budesonida-formoterol em baixa dose, conforme necessário em um único dia, corresponde a um total de 72 mcg de formoterol. No entanto, em ensaios clínicos randomizados em asma leve, essa alta dose raramente foi empregada, com aplicação média em torno de 3-4 doses por semana.46-48

Um número de possíveis mecanismos tem sido descrito para explicar os efeitos adversos do uso crônico terapêutico dos SABAs isoladamente.49 A administração prolongada resulta em downregulation no número e/ou função dos receptores ß-adrenérgicos nas células sanguíneas50,51 e na musculatura lisa das vias aéreas.52-54 Supõe-se que o número de receptores ß e a responsividade brônquica não são estáticos, variando no tempo em resposta a vários estímulos: pacientes com asma estável não recebendo drogas ß-agonistas mostram número normal de ß-receptores nos leucócitos, e presumivelmente na musculatura lisa brônquica, enquanto que a utilização prolongada55 ou exposição antigênica aguda56 reduzem o número de receptores. Outro estudo, entretanto, se contrapõe a esta teoria, demonstrando um aumento de três vezes no número de receptores ß-adrenérgicos na musculatura lisa brônquica de pacientes com asma, pela técnica da auto-radiografia.57 Estes resultados significam que a downregulation da função dos ß-receptores na asma deve estar relacionada a anormalidades na transdução do sinal downstream do receptor.

Outra hipótese contrária à utilização prolongada de SABA, relaciona-se a sua interação medicamentosa negativa com os corticoides, devido aos efeitos de ambas as drogas em fatores nucleares de transcrição.58 Dois estudos demonstraram que a adição de ß2-agonistas ao tratamento com corticoides inalados reduz o efeito protetor dos corticoides quando de testes de provocação alergênica.56,59

Muitas das ações anti-inflamatórias dos corticoides ocorrem por ativação do receptor de corticoide (GR) que interage com o fator de transcrição nuclear kappa B (NF-κB), impedindo sua ligação ao DNA,60 e a transcrição de genes de citocinas,61 enzimas inflamatórias e moléculas de adesão. Por outro lado, os ß2-agonistas elevam os níveis de AMPc intracelular e desse modo ativam o fator de transcrição CREB (cAMP reponse element binding protein) que também pode ser necessário para a transcrição de certos genes.62

Uma interação entre o GR e CREB foi demonstrada em pulmões de ratos in vitro. Incubação com corticoides aumenta a ligação do GR a sequências específicas do DNA, enquanto que a incubação de ß2-agonistas aumenta a ligação do CREB ao DNA. No pulmão do rato a incubação simultânea de corticoides e ß2-agonistas, salbutamol e fenoterol diminui a ligação de GRs aos sítios específicos do DNA em 40-50%62 sem influenciar a afinidade ou número de GRs. Este efeito parece decorrer de uma interação entre o GR e o fator de transcrição CREB. Existem evidências de que os efeitos da associação dos SABAs e dos corticoides nos fatores de transcrição nuclear sejam reciprocamente inibitórios.

Como consequência, na prática clínica, ß2-agonistas podem inibir a ação anti-inflamatória dos corticoides. Estas conclusões são importantes para pacientes que utilizam regularmente SABAs e corticoides, pois esta associação in vivo pode determinar uma interação negativa entre as duas drogas.

Uma outra teoria contra o uso prolongado dos ß2-agonistas está relacionada ao fato de serem moléculas assimétricas ou moléculas quirais e serem administradas como misturas racêmicas. A adrenalina endógena é sabidamente um simples isômero, R-adrenalina. Por outro lado, todos ß2-agonistas comercializados têm um centro assimétrico devido à presença do grupo ß-OH na cadeia alifática - etanolamina. O centro assimétrico resulta em um par de isômeros óticos (ou imagem espelho), denominados de enanciômeros R (análogo da adrenalina) e S [ou (-) e (+)], não idênticos, em mistura racêmica (50:50). Alguns agonistas entretanto, como o fenoterol, o formoterol e o procaterol, têm dois centros assimétricos, e quatro enanciômeros, RR, SS, RS e SR. O benefício terapêutico é obtido pelo R-isômero, enquanto que o S-isômero era considerado inerte, o que evidências recentes não confirmam. Geralmente os R-isômeros são 2-3 log mais potentes que os  S-isômeros.

 O salbutamol é administrado sob a fórmula R,S -salbutamol, sendo um eutômero farmacologicamente ativo (R -salbutamol) e um distômero inativo (S-salbutamol). Apenas o R-enanciômero apresenta propriedades broncodilatadoras, reduzindo os níveis de cálcio intracelular.63  O S-isômero não se liga ao ß-receptor e nem causa broncodilatação. In vitro ele causa aumento do cálcio intracelular nas células do músculo liso, e consequente contração muscular. O S-isômero pode também induzir a hiper-responsividade brônquica a uma variedade de estímulos não-específicos ou alérgenos, e pode também apresentar ação pró-inflamatória.

No que concerne ao salbutamol, a remoção do S-isômero deu origem ao levalbuterol, que retém os benefícios clínicos do salbutamol racêmico sem os efeitos colaterais do S-isômero (Figura 18). O levalbuterol pode ser usado em qualquer paciente como droga de primeira linha para o tratamento das crises agudas de asma. Sua utilização na prática clínica está liberada para pacientes com idade acima de 12 anos de idade, sendo que a duração de ação estende-se por aproximadamente 5 a 8 h. A dose inicial é de 0,63 mg da solução de  levalbuterol HCl diluído em 3 ml de SF 0,9% sob nebulização, podendo ser aumentada até 1,25 mg. O intervalo entre as nebulizações é de 6-8h.

A atividade R-enanciômera resulta provavelmente de uma ótima interação entre a “down” orientação do grupo ß-OH e a Ser 165. Para o salbutamol o R-enanciômero é no mínimo 100 vezes mais potente como ß2-agonista do que o S-enanciômero, enquanto que esta diferença é maior em cerca de 1.000 vezes para as formas RR e SS do formoterol. Quanto ao salmeterol existe significativa atividade ß2-agonista no S-enanciômero, o qual é apenas 40 vezes menos potente do que a forma R e 15 vezes mais fraco do que a mistura racêmica.

A possibilidade de que os distômeros sejam os responsáveis pelos efeitos tóxicos que ocorrem durante o tratamento crônico com racêmicos (R,S-salbutamol ou R,S-fenoterol) ainda se discute,64,65 embora ainda não se tenha chegado a uma conclusão definitiva, sendo entretanto, a biodisponibilidade do S-salbutamol significativamente maior, tanto por administração oral como por inalação. Acredita-se que tenham ação pró-inflamatória, ativando eosinófilos e aumentando a resposta contrátil das células musculares das vias aéreas. A broncoconstrição paradoxal tem sido atribuída às formas S dos ß2-agonistas atualmente comercializados.

Estudos em animais com a administração de racêmicos e distômeros têm demonstrado aumento da hiper-responsividade brônquica in vitro e in vivo,66-69 enquanto que Nelson et al.70 obtiveram melhor efeito terapêutico broncodilatador em asmáticos, com a forma levógira (R-salbutamol) quando comparada à forma racêmica.

Um enfoque atual propõe uma exceção ao uso contínuo de ß2-agonistas. Estudos têm demonstrado vantagens em adicionar LABAs ao tratamento da asma crônica nos pacientes em uso de corticoides inalados em doses elevadas. Publicações sugerem que os LABAs inibem a ativação e degranulação dos mastócitos humanos in vitro,71,72 com inibição da liberação de mediadores broncoconstritores, incluindo os cisteinil-leucotrienos e a histamina. A proteção do formoterol contra a broncoconstrição provocada pela adenosina monofosfato (AMP) pode ser vista duas horas após a administração, indicando uma rápida ação de estabilização dos mastócitos. Previnem o aumento da permeabilidade vascular decorrente da ação de vários mediadores e consequente extravasamento de proteínas plasmáticas, reduzindo o edema da mucosa na resposta aguda inflamatória.73,74 Reduzem o fluxo e a atividade de células inflamatórias (incluindo neutrófilos, mastócitos, linfócitos TH2, eosinófilos e células epiteliais) nas vias aéreas em modelos animais de asma.7375,76 Os receptores ß2 são expressos nos neutrófilos humanos e os ß2-agonistas inibem a liberação de oxigênio reativo. Os broncodilatadores de longa ação apresentam efeito inibidor no recrutamento de neutrófilos para os pulmões, o que pode ser mediado pelo efeito inibidor na molécula de adesão CD11b, na sua superfície celular. Estudos clínicos têm demonstrado que em pacientes com asma leve ocorre uma diminuição de neutrófilos em biópsias brônquicas e no BAL após tratamento com salmeterol, assim como na redução de mieloperoxidase e lipocalin neutrofílica humana, indicando um efeito inibidor na degranulação dos neutrófilos. O salmeterol inibe a hiperplasia muscular lisa induzida por mitógenos, como a trombina, via ação no ciclo celular regulador de proteínas e também ao inibir a liberação de citocinas pró-inflamatórias tais como a eotaxina e a IL-8 pelas células musculares. 

A Sociedade Britânica de Tórax77 foi uma das primeiras sociedades a recomendar (1993) a utilização dos LABAs em pacientes não convenientemente controlados com altas doses de corticoides inalados. Por outro lado, a Sociedade Sueca78 na mesma época já recomendava o seu uso como uma alternativa ao aumento da dose do corticoide. Woolcock et al.79 em estudo multicêntrico em pacientes com asma sintomáticos, comparou os resultados da associação de 500 mcg de beclometasona duas vezes ao dia com o salmeterol nas doses de 42 e 84 mcg a cada 12 h com o uso isolado da beclometasona na dose de 1.000 mcg duas vezes ao dia. Os pacientes que utilizaram a associação obtiveram resultados melhores no controle clínico da doença, assim como na melhora apresentada nas provas funcionais. Greening et al.80 estudaram pacientes em uso de 400 mcg/dia de beclometasona. Obtiveram redução superior nos sintomas e melhora na função pulmonar no grupo em que adicionou salmeterol duas vezes ao dia, quando comparado ao simples aumento da beclometasona para 1.000 mcg/dia.

Atualmente recomenda-se a partir da Etapa 3 do Manejo da Asma como opção preferida a combinação de baixa dose de CI-LABA como tratamento de manutenção com um SABA conforme necessário como resgate ou dose baixa de CI-formoterol como tratamento de manutenção e tratamento de alívio.44

Ao contrário dos SABAs, os de longa ação quando utilizados por longo tempo são capazes de controlar os sintomas de forma sustentada com melhora dos parâmetros funcionais, sem que ocorra aumento na hiper-responsividade brônquica ou redução progressiva na broncoproteção.81 O uso da associação entre CI e broncodilatador de longa ação, em um único dispositivo de inalação, apresenta ações complementares, atuando de forma sinérgica ao nível molecular, reduzindo sintomas, a frequência e intensidade das exacerbações (Figura 19).

As combinações aprovadas e disponíveis de CI/LABA por inalação para o tratamento da asma em baixas doses disponíveis incluem: fluticasona propionato/salmeterol; fluiticasona furoato/vilanterol; budesonida/formoterol; mometasona/formoterol; beclometasona/formoterol;

A atividade farmacológica dos ß2-agonistas não está restrita somente ao relaxamento da musculatura lisa brônquica, pois exibem outras propriedades não relacionadas à broncodilatação. Inúmeras publicações demonstraram a ação, principalmente de LABAs, nas células implicadas na inflamação brônquica da asma. Dentre elas:

  • Inibem a liberação de mediadores inflamatórios pelos mastócitos;82
  • O salmeterol reduz o número de mastócitos ativados (AA-1(+)) após teste de broncoprovocação, quando comparado ao placebo;83
  • O salmeterol apresenta ação sustentada (20h) na supressão da liberação por mastócitos de histamina, leucotrienos C4 e D4 e de prostaglandina D2, enquanto que o formoterol apresenta ação intermediária (8h) entre o salbutamol e o salmeterol;84
  • O salbutamol, porém não o salmeterol, inibe a liberação de EPO pelo eosinófilo do sangue periférico humano in vitro;85
  • O formoterol na dose de 24 µg duas vezes ao dia, em pacientes com asma leve a moderada, foi capaz de reduzir o número de eosinófilos na submucosa, o que não foi evidenciado quando de uso de placebo;86
  • O salmeterol foi capaz de atenuar a elevação dos níveis séricos da ECP e da EPX após teste de provocação com alérgenos;87
  • Após teste de provocação utilizando alérgenos, Boulet et al.83 obtiveram a redução no número de CD4+, CD3+, CD25+, CD45+ e células T de memória (CD45RO+) no BAL, em pacientes que utilizaram salmeterol na dose de 50 µg duas vezes ao dia, por um período de seis semanas;
  • Vários trabalhos relatam a inibição pelos ß2-agonistas da liberação de citocinas in vitro por monócitos humanos. O salmeterol inibe a liberação de TNF-α, IL-6 e IL-4, ocorrendo a inibição acima de 40% a concentrações de 10-8 mol/l;86
  • Os ß2-agonistas exibem in vivo e in vitro atividades antineutrófilo. O salmeterol inibe a adesão88 e a ativação de neutrófilos ao epitélio brônquico, como evidenciado pela redução da "bacterial permeability-increasing protein"89e na diminuição da liberação de lipocalin e mieloperoxidase.90
  • Kleine-Tebbe et al.91 relataram a inibição pelo fenoterol e salmeterol da liberação de histamina IgE-mediada de basófilos humanos;
  • O salbutamol e o salmeterol são capazes de aumentar a frequência dos batimentos ciliares nas células epiteliais das mucosas nasal e brônquica, sendo o salmeterol, entretanto, mais potente que o salbutamol.92 Os efeitos do salbutamol são modestos e transitórios (<2 h), enquanto que o salmeterol produz um aumento sustentado na frequência por 15-20 h;
  • Os ß2-agonistas por um efeito antagonista funcional, mediado pelo aumento intracelular de AMPc, podem manter a integridade do endotélio vascular, limitando a saída de proteínas plasmáticas.93 Este efeito foi confirmado por Allen et al.94 que demonstraram, entretanto, ser o salmeterol mais potente que o salbutamol, prolongando esta ação.

Interações dos Corticoides com os LABA

Existem evidências de que a associação entre o uso regular de SABAs e os corticoides pode determinar uma interação negativa entre as duas drogas.57-59,62 Por outro lado, a associação CI e LABA apresenta interações sinérgicas (Figura 20), dentre elas:

Os corticoides aumentam a transcrição gênica dos ß2-receptores, resultando em aumento da expressão dos receptores da superfície celular, protegendo contra a downregulation dos ß2-receptores em resposta à exposição prolongada a ß2-agonistas.95,96

Os corticoides podem também aumentar a união de ß2-agonistas às proteínas-G, e desta forma, intensificar os seus efeitos, ou reverter com a desconexão de receptores ß2 (downregulation) que pode ocorrer em resposta a mediadores inflamatórios, como p.ex. a IL-13, por meio de um efeito estimulador sobre cinases receptoras acopladas à proteína-G.97

O efeito primário dos LABAs ocorre nos receptores ß2 mas, além de sua ação broncodilatadora, os LABAs complementam os efeitos dos corticoides por meio da interação com a transdução de sinal de glicocorticoide.95

A transcrição gênica in vitro induzida por dexametasona, budesonida ou fluticasona através do elemento de resposta glicocorticoide (GRE) é aumentada pela adição de um LABA.99

Interações entre LABAs e transcrição gênica relacionada a corticoides também foram demonstradas em pacientes com asma, com a administração concomitante de salmeterol e fluticasona, levando à translocação nuclear aumentada do GR em comparação com monoterapia isolada com fluticasona.98

Dados in vitro indicam que tanto os LABAs quanto os CIs suprimem a proliferação de células musculares lisas. Esse efeito é aumentado quando as duas classes de medicamentos estão presentes, apoiando ainda mais a potencial importância clínica do uso desses medicamentos em combinação na terapia da asma.100

Outra indicação para a utilização de ß2-agonistas é a profilaxia da asma decorrente do exercício. Tanto os corticoides como os ß2-agonistas por inalação são permitidos para uso por pacientes com asma que praticam esportes em competições, não sendo considerados como doping. ß2-agonistas e corticoides por via sistêmica, entretanto, não são permitidos. Desde 1993, apenas os ß2-agonistas por inalação, salbutamol e terbutalina eram permitidos no esporte. Posteriormente estudos demonstraram que estas drogas e mais o salmeterol não interferem na performance dos atletas,100-104 tendo este último sido liberado em fevereiro de 1996. O formoterol também é aceito em competições olímpicas desde 2003. Preconiza-se a utilização dos SABAs 10 a 15 minutos antes do esforço. Quanto aos LABAs, duas inalações de salmeterol ou formoterol são capazes de prevenir a obstrução pós-esforço por 10 a 12 horas105 ou promover grande redução na variação diurna do pico de fluxo expiratório (PFE).

Efeitos Colaterais

Os efeitos colaterais dos ß2-agonistas dependem da dose e via de administração. São mais frequentes com administração parenteral, intermediários com administração oral e reduzidos quando usados por inalação, a via mais preconizada no tratamento moderno da asma. As apresentações dos ß2-agonistas em comprimidos e xaropes são menos seletivas, sendo na atualidade raramente utilizadas (< 10% das vendas). A apresentação injetável, especialmente a adrenalina, está reservada para emergências extremas, como anafilaxia. Dentre as várias razões para priorizar a via inalatória podem ser citadas:

    • As doses podem ser 10 vezes mais baixas do que aquelas que são administradas por via oral;
    • O efeito terapêutico por inalação é mais eficaz, pois as drogas inaladas começam a atuar em minutos e alcançam maiores concentrações locais do que as por via sistêmica;
    • A flexibilidade das doses por inalação é maior, podendo ser aumentada várias vezes durante as exacerbações, sem efeitos colaterais maiores. Isto não é possível quando se utiliza a via oral.

As reações adversas mais comuns são decorrentes da estimulação simpática, incluindo tremores finos (> 20% dos pacientes no início do tratamento, reduzindo-se com o uso continuado da droga), agitação, nervosismo, palpitações (em 5% — dependendo da seletividade da droga), taquicardia e outras arritmias e efeitos eletrofisiológicos (prolongamento do intervalo QTc).106 Pacientes com doenças cardiovasculares são mais propensos aos efeitos adversos pois 14% dos receptores encontrados no ventrículo esquerdo e 26% dos do átrio direito são do tipo ß2.107 Uma precaução particular é requerida se o paciente faz uso de antidepressivos tais como os inibidores da monoaminoxidase ou os tricíclicos. Estas drogas podem potencializar os simpaticomiméticos e causar alterações na pressão arterial, tais como crises hipertensivas.106

Os efeitos metabólicos só ocorrem quando da utilização em altas doses e sua significação clínica ainda não está bem definida. Podem ocorrer hiperglicemia, aumento de corpos cetônicos, ácidos graxos livres, glicerol e lactato.106 Outra consequência metabólica hoje mais bem  estudada é a hipopotassemia devido ao desvio transcelular do potássio pelos ß2-agonistas com captação pelas hemácias. Como a estimulação do ß2-receptor aumenta a atividade celular da Na-K-ATPase,  pode ocorrer hipopotassemia o que requer terapêutica de reposição naqueles pacientes em quadro agudo, recebendo altas doses de ß2-agonistas. Deve ser ressaltado que o uso concomitante de outros agentes como corticoides e teofilina podem agravar a hipopotassemia. Uma dose-padrão de salbutamol, por inalação, reduz o potássio sérico de 0,2 a 0,4 nmol por litro, elevando-se para 1 nmol quando a dose é repetida uma hora após, mantendo-se a hipopotassemia por mais de quatro horas.105-110 Publicações têm demonstrado a hipomagnesemia, a hipofosfatemia e a hipocalcemia após a administração de ß2-agonistas em indivíduos normais assim como em pacientes com asma.108-114 A causa e o mecanismo destas alterações ainda não foram, entretanto, elucidadas.

Todos os ß-agonistas, incluindo a adrenalina, reduzem a PaO2.  Esta alteração, de pouca significação clínica,  ocorre cerca de 5 minutos após a administração do ß-agonista inalado, retornando aos valores normais em 30 minutos. Esta redução é secundária ao aumento do fluxo sanguíneo pulmonar em regiões mal ventiladas, resultante de desigualdades na relação ventilação/perfusão. O aumento no fluxo sanguíneo é secundário à vasodilatação pulmonar via estimulação dos ß2-receptores no músculo liso vascular e também pelo aumento do débito cardíaco após estimulação dos receptores cardíacos. 

Outras possíveis e raras reações incluem broncospasmo paradoxal,115 taquifilaxia,116,117 hiper-responsividade brônquica115 e morte por uso abusivo.119

Os broncodilatadores também são afetados por alterações relacionadas ao envelhecimento em suas propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas.120 Os agonistas ß2-adrenérgicos, tanto os de curta ação (SAMAs) como os de longa ação (LABAs), se ligam ao receptor ß cuja resposta é diferente em pacientes idosos com asma devido ao aumento da atividade simpática, redução nas respostas da adenilciclase e redução no número e na afinidade de receptores ß-adrenérgicos que ocorrem com o envelhecimento.121 Os ß2-agonistas induzem um influxo líquido de potássio intravascular para as células, com subsequente distúrbio eletrolítico. Assim, em asmáticos mais idosos, a hipopotassemia, o prolongamento do intervalo QT, a taquicardia e o tremor, que são mediados pela absorção sistêmica do medicamento e são dose dependentes, são os efeitos adversos mais sérios. Certamente, a coexistência de distúrbios cardiovasculares aumenta a frequência e a gravidade dos efeitos colaterais.122

O uso regular dos ß-agonistas por inalação pode desencadear a tolerância (subsensibilidade). A tolerância é definida como uma responsividade diminuída, que se desenvolve quando os receptores ß são repetidamente expostos aos agonistas, durante dias ou semanas, fato este provavelmente devido a downregulation do receptor. Deve ser feita a distinção entre tolerância e taquifilaxia, esta última ocorrendo de forma mais rápida, não havendo relação com o receptor.

O reduzido efeito dos broncodilatadores ß-agonistas na asma crônica, como consequência do remodelamento brônquico, tem sido investigado. Acredita-se que as modificações na musculatura lisa, como a hipertrofia e a hiperplasia, conduzam a mudanças na velocidade de contração do músculo liso. Com a contração muscular normal, se formam as pontes cruzadas de actina-miosina, e à medida que o músculo se hipertrofia e cresce, estas pontes também aumentam em número.  Acredita-se que por esta razão o músculo não relaxe com o uso dos ß-agonistas, que perdem sua eficiência.123

Dados indicam um possível aumento de risco de morte relacionado à asma, associado ao uso de salmeterol em um pequeno grupo de pacientes.124 Um estudo identificou que um tipo de asma, pouco comum, com um genótipo incomum para o receptor beta-adrenérgico (com substituição da arginina pela glicina na posição B-16) pode se agravar com o uso regular do salmeterol se estiver ou não associado ao corticoide.125

Prescreva broncodilatadores por inalação apenas após o treinamento do paciente com o dispositivo que irá utilizar e demonstrar pleno conhecimento da técnica. O aprendizado de como utilizar corretamente o inalador melhora a efetividade do tratamento.

Devido a um real interesse de pesquisadores e da própria indústria farmacêutica estão em estudos, mas em sua maioria ainda em fase pré-clínica, o desenvolvimento de novas classes de broncodilatadores assim como de novas moléculas nas classes já existentes. Alguns destes fármacos são candidatos atraentes para o tratamento multimodal de doenças pulmonares obstrutivas como a asma, isoladamente ou em combinação com os regimes atuais. Outros são descartados devido ao perfil de segurança.

Foram identificadas pelo menos nove novas classes potenciais de broncodilatadores:

1) agonistas do receptor do sabor amargo; 2) agonistas do receptor 4 de E-prostanoide (EP); 3) inibidores da Rho quinase; 4) calcilíticos; 5) agonistas do receptor ativado por proliferador de peroxissoma tipo gama (PPAR)-γ; 6) agonistas do receptor 1 do peptídeo da família relaxina (RXFP1); 7) ativadores de guanilil ciclase solúveis (sGC); 8) pepducinase e 9) inibidores seletivos da fosfodiesterase, uma classe já existente, onde prosseguem com a pesquisa de novos inibidores seletivos da PDE, novas xantinas (Tabela 2).126,127

Broncodilatador Bifuncional

A praticidade decorrente do uso de combinações de doses fixas de dois ou mais medicamentos para tratamento de várias doenças vem aumentando no decorrer da última década para patologias como a tuberculose, a hipertensão arterial, a SIDA, o câncer e outras doenças infecciosas.

Na atualidade o tratamento para a asma ocorre essencialmente por via inalatória e é quase que totalmente regido pelo uso de combinações em doses fixas através de LABAs com CIs. Para a DPOC as combinações em doses fixas mais amplamente utilizadas são aquelas entre um LABA e um antagonista do receptor muscarínico de ação prolongada (LAMA) e em pacientes mais graves pode ser tripla, associada ao CI.

As drogas bifuncionais oferecem uma abordagem nova e estimulante para o tratamento da asma e da DPOC. Evoluímos no tratamento de dispositivos com duas ou três drogas combinadas para fármacos com duas ações farmacológicas primárias diferentes na mesma molécula. Uma série de novos medicamentos que apresentam na mesma molécula tanto com domínio de ß-agonismo e com antagonismo muscarínico (MA), ou seja com ações farmacológicas distintas, receberam a denominação de MABAs (muscarinic acetylcholine receptor antagonist- ß2-adrenoceptor agonist), se encontram em avaliação pré-clínica.

O batefenterol (GSK961081, anteriormente TD-5959) (Figura 21) é uma nova molécula bifuncional composta por um MA em uma extremidade e um ß-agonista separado por uma porção ligante inerte.128 A combinação de um MA com um ß-agonista resulta em maior broncodilatação nas vias aéreas do que qualquer um dos componentes isoladamente.132 A natureza bifuncional de batefenterol foi previamente demonstrada in vitro130 e in vivo.131

O batefenterol que, em estudos animais mostraram sucesso, se encontra em fase de ensaios clínicos IIb. Segundo Wielders et al.,128 após tratamento de quatro semanas em pacientes com DPOC moderada a grave com 400 mcg em dose diária, o batefenterol determinou potente broncodilatação, com elevação do VEF1 como desfecho primário. Outro ensaio clínico de duas semanas comparou o batefenterol 400 mcg com a combinação tiotrópio e salmeterol. O MABA induziu broncodilatação semelhante à terapia combinada, foi bem tolerado com um início de ação mais rápido e apresentou broncodilatação sustentada.129

O navafenterol (AZD8871) (Figura 22) é um outro MABA que foi avaliado em estudo de doses ascendentes em pacientes com asma leve e persistente. As doses crescentes de 50, 200, 400, 900, 1800 e 2100 mcg foram bem toleradas, sendo que doses acima de ≥ 200 mcg produziram broncodilatação clinicamente sustentada.133 Dois outros MABAS bifuncionais com longa duração de ação, se encontram ainda em desenvolvimento com bom potencial e ampla margem de segurança o LAS190792 e o CHF6366.134,135

Figura 21 - Batefenterol
Figura 22 -Navafenterol

 

Referências

01.Stadel JM, Lefkowitz RJ. Beta-adrenergic receptors: identification and characterization by radioligand binding studies. In: Perkins JP, ed. Beta-adrenergic receptors. Clifton, NJ:Humana Press 1991; 1-41.

02.Bai TR - Role of b 2 -Adrenergic Receptors. In: Peter J Barnes, Michael M Grunstein, Alan R Leff and Ann J Woolcock, ed Asthma . Philadelphia: Lippincott-Raven;1997:985-995.

03.Bai TR. Abnormalities in airway smooth muscle in fatal asthma: A comparison between trachea and bronchus. Am Ver Respir Dis 1991;143:441-43.

04.Spina D, Rigby PJ, PatersonJW, Goldie RG. Autoradiographic localization of beta-adrenoceptors in asthmatic human lung. Am Rev Respir Dis 1989;140:1410-15.

05.Haddad E-B, Mak JCW, Barnes PJ. Expression of B-adrenergic and muscarinic receptors in human lung. Am J Physiol 1996; 270:L947-53.

06.Hughes JM, Seale JP., Temple, D.M. Effect of fenoterol on immunological release of leukotrienes and histamine from human lung in vitro: selective antagonism by ß -adrenoreceptor antagonists. Eur J Pharmacol 1983; 95:239.

07 .Seale JPW. Beta-adrenoreceptor agonists in treatment of asthma? Proc Clin Biol Res 1988; 263:367.

08.Bullowa JGM, Kaplan DM. On the hypodermatic use of adrenalin chloride in the treatment of asthmatic attacks. Med News 1903; 83:787.

09.Chen KK, Schmidt CF. The action of ephedrine: the active principle of the Chines drug Ma Huang. J Pharmacol Exp Ther 1925; 24:339.

10.Grossman J. The evolution of inhaler technology. J Asthma 1994; 2:803.

11. Molina M, Rowland F: Stratospheric sink for chlorofluoromethanes: Chlorine atom-catalysed destruction of ozone. Nature 1974; 249:810-812.

12.. Stocker TF, Qin D, Plattner GK et al. Climate Change 2013: The Physical Science Basis. Contribution of Working Group I to the Fifth Assessment Report of the Intergovernmental Panel on Climate Change. Cambridge University Press. 2013. Disponível em: https://www.ipcc.ch/report/ar5/wg1/ (acessado em novembro de 2019).

13. Wilkinson AJK, Braggins R, Steinbach I, Smith J. Costs of switching to low global warming potential inhalers. An economic and carbon footprint analysis of NHS prescription data in England. BMJ Open 2019;9:e028763. doi:10.1136/bmjopen-2018-028763.

14. National Institute for Health and Care Excellence. Inhalers to aid patient decision for asthma. 2019. Disponível em: https://www.nice.org.uk/guidance/ng80/resources/inhalers-for-asthma-patient-decision-aid-pdf-6727144573 (acessado em novembro de 2019).

15. Lands AM, Arnold A, McAuliff JA, Luduena FB, Brown JG. Differentiation of receptor systems activated by sympathomimetic amines. Nature 1967; 214:597.

16. Faulds D, Hollingshead LM, Goa KL. Formoterol. A review of its pharmacological properties and therapeutic potential in reversible obstructive airways disease. Drugs 1991; 42:115.

17. Maesen FPV, Smeets JJ, Costongs MAL, van Noord JA, Zweers PG. The onset of action of inhaled formoterol by dry powder (abstract). Eur Respir J 1992; 5(Suppl):15.

18. Wallin A, Sandström T, Rosenhall L et al. Time course and duration of bronchodilatation with formoterol dry powder in patients with stable asthma. Thorax 1993; 48:611.

19. Bradshaw J, Brittain RT, Coleman RA et al. The design of salmeterol, a long acting selective ß 2 -adrenoceptor agonist. Br J Pharmacol 1987; 92:590P.

20. Nials AT, Summer MJ, Johnson M, Coleman RA. Investigations into factors determining the duration of action of the ß 2 -adrenoceptor agonist, salmeterol. Br J Pharmacol 1993; 108:507.

21. Jack D. The challenge of drug discovery. Drug Des Discov 1989; 4:167.

22. Johnson M. Approaches to the design of long-acting agonists at b -adrenoceptors. In Small R, Johnson M, ed. b - adrenoceptor agonists and the airways . London: Royal Society of Medicine Press Ltd, 1995;13.

23. Jeppsson AB, Löfdahl C-GA, Waldeck B, Widmark E. On the predictive value of in vitro experiments in the evaluation of the effect duration of bronchodilator drugs for local administration. Pulm Pharmacol 1989; 2:81.

24. Löfdahl C-GA. Basic pharmacology of new long-acting sympathomimetics. Lung 1990; 168 (Suppl):18.

25. Anderson GP, Lindén A, Rabe KF. Why are long-acting ß -adrenoceptor agonists long-acting? Eur Respir J 1994; 7:569.

26. Löfdahl C-GA, Chung KF. Long-acting ß 2 -adrenoceptor agonists: a new perspective in the treatment of asthma. Eur Respir J 1991; 4:218.

27. Tokuyama K et al. Inahled formoterol inhibits histamine-induced airflow obstruction and airway microvascular leakage. Eur J Pharmacol 1991; 193:35.

28. Sturton RG, Trifilieff A, Nicholson AG, Barnes PJ. Pharmacological characterization of indacaterol, a novel once daily inhaled 2 adrenoceptor agonist, on small airways in human and rat precision-cut lung slices. J Pharmacol Exp Ther .2008;324:270-75.

29. Slack RJ, Barrett VJ, Morrison VS, Sturton RG, Emmons AJ, Ford AJ, et al. In vitro Pharmacological Characterization of Vilanterol, a Novel Long-Acting 2-Adrenoceptor Agonist with 24-Hour Duration of Action. J Pharmacol Exp Ther 2013;344:218–230.

30. Monaco TJ, Hanania NA. Emerging inhaled long-acting beta-2 adrenoceptor agonists for the treatment of COPD. Expert Opin Emerg Drugs 2017;22:285-299.

31. Kempsford R, Norris V, Siederer S. Vilanterol trifenatate, a novel inhaled long-acting beta2 adrenoceptor agonist, is well tolerated in healthy subjects and demonstrates prolonged bronchodilation in subjects with asthma and COPD. Pulm Pharmacol Ther 2013;26:256–264.

32. Bouyssou T, Casarosa P, Naline E, Pestel S, Konetzki I, Devillier P, Schnapp A. Pharmacological characterization of olodaterol, a novel inhaled beta2-adrenoceptor agonist exerting a 24-hour-long duration of action in preclinical models. J Pharmacol Exp Ther 2010;334:53-62.

33 Casarosa P, Kollak I, Kiechle T, Ostermann A, Schnapp A, Kiesling R, Pieper M, Sieger P, Gantner F. Functional and biochemical rationales for the 24-hour-long duration of action of olodaterol. J Pharmacol Exp Ther 2011;337:600-9.

34. Aparici M, Gómez-Angelats M, Vilella D, Otal R, Carcasona C, Viñals M, Ramos I, Gavaldà A, De Alba J, Gras J, Cortijo J, Morcillo E, Puig C, Ryder H, Beleta J, Miralpeix M. Pharmacological characterization of abediterol, a novel inhaled ß(2)-adrenoceptor agonist with long duration of action and a favorable safety profile in preclinical models. J Pharmacol Exp Ther 2012; 342:497-509.

35. Beier J, Fuhr R, Massana E, et al. Abediterol (LAS100977), a novel long-acting ß2-agonist: efficacy, safety and tolerability in persistent asthma. Respir Med 2014;108:1424–1429.

36. Burkes RM, Panos RJ. Ultra long-acting agonists in chronic obstructive pulmonary disease. J Exp Pharmacol2020; 12:589-602.

37. Persson G, Baas A, Knight A, Larsen B, Olsson H. One-month treatment with the once daily oral ß 2 -agonist bambuterol in asthmatic patients. Eur Respir J 1995; 8:34.

38. Petrie GR, Chookang JY, Hassan WU, et al. Bambuterol: effective in nocturnal asthma. Respir Med 1993; 87:581.

39. Holstein-Rathlou NH, Laursen LC, Madsen F, Svendsen UG, Gnosspelius Y, Weeke B. Bambuterol: dose response study of a new terbutaline prodrug in asthma. Eur J Clin Pharmacol 1986; 30:7.

40. Fahy JV, Boushey HA. Controversies involving inhaled ß -agonists and inhaled corticosteroids in treatment of asthma. Clin Chest Med 1995; 16:715.

41. Spitzer WO, Suissa S, Ernst P, et al. The use of  ß - agonists and the risk of death and near death from asthma. N Engl J Med 1992; 326:501.

42. Crane J, Burgess N, Pearce N, Beasley R. The ß -agonist controversy: a perspective. Eur Respir Rev 1993; 3:475.

43. Vathenen AS, Knox AK, Jiggins BC, Britton JR, Tattersfield AE. Rebound increase in bronchial responsiveness after treatment with inhaled terbutaline. Lancet 1988;i:554.

44. Van Schayck CP, Dompeling E, Herwaarden CLA, et al. Bronchodilator treatment in moderate asthma or chronic bronchitis: continuous or on demand? A randomized controlled study. Br Med J 1991; 303:1426.

45. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention uptdated 2021. Disponível em: https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2021/05/GINA-Main-Report-2021-V2-WMS.pdf . Acesso em: 28 de maio de 2021.

46. Cazzola M, Rogliani P, Matera MG. The future of bronchodilation: lookinlg for new classes of bronchodilators. Eur Respir Rev 2019; 28: 190095; DOI: 10.1183/16000617.0095-2019.

47. Matera MG, Page CP, Calzetta L, Rogliani P, Cazzola M. Pharmacology and therapeutics of bronchodilators revisited. Pharmacol Rev 2020; 72:218–252.

48. Norris V, Ambery C, Riley T. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of GSK961081, a novel inhaled muscarinic antagonist b2-agonist, and fluticasone propionate administered alone, concurrently and as a combination blend formulation in healthy volunteers. Clin Pharmacol Drug Dev 2014;3:305–313.

49. Taylor DR, Sears MR, Cockcroft DW. The beta-agonist controversy. Med Clin North Am 1996; 80:719.

50. Galant SP, Duriseti L, Underwood S, et al. Decreased beta-adrenergic receptors on polymorphonuclear leukocites after adrenergic therapy. N Engl J Med 1978; 299:933.

51. Busse WW, Bush RK, Cooper W. Granulocyte response in vitro to isoproterenol, histamine, and prostaglandin E 1 during treatment with beta-adrenergic aerosols in asthma. Am Rev Respir Dis 1979;120:377.

52. Conolly ME, Tashkin DP, Hui KKP, et al. Selective subsensitization of beta-adrenergic receptors in central airways os asthmatics and normal subjects during long-term therapy with inhaled salbutamol. J Allergy Clin Immunol 1982; 70:423.

53. Tashkin DP, Conolly ME. Deutsch RI, et al. Subsensitization of beta-adrenoceptors in airways and lymphocytes of healthy and asthmatic subjects. Am Rev Respir Dis 1982; 125:185.

54. Bruynzeel PLB. Changes in the b -adrenergic system due to ß -adrenergic therapy: Clinical consequences. Eur J Respir Dis 1984; 135(Suppl 65):62.

55 .Galant SP, Duriseti L, Underwood S, et al. Beta-adrenergic receptors of polymorphonuclear particulates in bronchial asthma. J Clin Invest 1980; 65:577.

56 .Meurs H, Koeter GH, de Vries K, et al. Dynamics of the lymphocyte beta-adrenoceptor system in patients with allergic bronchial asthma. Eur J Respir Dis 1984; 135(Suppl 65):47,184.

57 .Bai TR, Mak JC, Barnes PJ. A comparison of beta-adrenergic receptors and in vitro relaxant responses to isoproterenol in asthmatic airway smooth muscle. Am J Respir Cell Mol Biol 1992; 6:647.

58. Adock IM, Stevens DA, Barnes PJ. Interactions of glucocorticoids and b 2 -agonists. Eur Respir J 1996; 9:160.

59. Cockcroft DW, Swystun VA, Bhagat R. Interaction of inhaled ß 2 -agonist and inhaled corticosteroid on airway responsiveness to allergen and metacholine. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152:1485.

60. Ray A, Prefontaine KE. Physical association and functional antagonism between the p65 sybunit of transcription factor NF k B and the glucocorticoid receptor. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91:752.

61. Mukaida N, Morita M, Ishikawa Y et al. Novel mechanism of glucocorticoid-mediated gene repression: nuclear factor- k B is target for glucocorticoid-mediated interleukin 8 gene repression. J Biol Chem 1994; 269:13289.

62. Janknecht R, Hunter T. Transcriptional control:versatile molecular glue. Curr Biol 1996; 8:951.

63. Mitra S, Ugur O, et al. (S)-albuterol increases int r acellular free calcium by muscarinic receptor activation and a phospholipase C-dependent mechanism in airway smooth muscle. Mol Pharmacol 1998; 53:347.

64. Morley J. Sympathomimetic enantiomers in vivo : pre-clinical pharmacology. In : Costello JF, ed. Sympathomimetic Enantiomers in the Treatment of Asthma. London, The Parthenon Publishing Group, 1997;pp.71-90.

65. Handley DA, McCullough JR, Crowther SD, Morley J. Sympathomimetic enantiomers and asthma. Chirality 1998; 10:262.

66. Galland BC, Blackman JG. Enhancement of airway reactivity to histamine by isoprenaline and related b -adrenoceptor agonists in the guinea-pig. Br J Pharmacol 1993; 108:1016.

67. Mazzoni L, Naef R, Chapman ID, Morley J. Hyperresponsiveness of the airways following exposure of guinea-pigs to racemic mixtures and distomers of b 2 -selective sympathomimetics. Pulm Pharmacol 1994; 7:367.

68. Hoshiko K, Morley J. Exacerbation of airway hyperreactivity by racemic salbutamol in sensitised guinea-pigs. Jpn J Pharmacol 1993; 63:159.

69. Johansson F, Rydberg I, Aberg G, Andersson RGG. Effects of albuterol enantiomers on in vitro bronchial reactivity. Clin Rev Allergy Immunol 1996; 14:57.

70. Nelson HS, Bensch G, Pleskow WW et al. Improved bronchodilat at ion with levalbuterol compared with racemic albuterol in patients with asthma. J Allergy Clin Immunol 1998; 102:943

71. Nials AT, Ball DI, Butchers, PR, et al. Formoterol on airway smooth muscle and human lung mast cells: a comparison with salbutamol and salmeterol. Eur J Pharmacol 1994; 251:127.

72. Lau HYA, Wong PLE, Lai CKW, et al. Effects of long-acting b 2 -adrenorec e ptor agonists on mast cells of rat, guinea pig, and human. Int Arch Allergy Immunol 1994; 105:177.

73. Whelan CJ, Johnson M. Inhibition by salmeterol of increased vascular permeability and granulocyte accumulation in guinea-pig lung and skin. Br J Pharmacol 1992; 105:831.

74. Sulakvelidze I, McDonald DM. Anti-edema action of formoterol in rat trachea does not depend on capsaicin sensitive sensory nerves. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149:232.

75. Nials AT, Whelan CJ, Vardey CJ. Salmetrol inhibits neutrophil accumulation in rat lung (abstract). Br J Pharmacol 1991; 104:294p.

76.Baker AJ, Palmer J, Johnson M, et al. Inhibitory actions of salmeterol on human airway macrophages and blood monocytes. Eur J Pharmacol 1994; 264:301.

77 British Thoracic Society. Guidelines for management of asthma. Br Med J 1993; 300:776.

78. Medical Products Agency. Pharmacological treatment of bronchial asthma II. 1:1,1993 .

79. Woolcock A, Lundback B, Ringdal N, et al. Comparison of addition of salmetrol to inhaled steroids with doubling of the dose of inhaled steroids. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153:1481.

80. Greening AP, Ind PW, Northfield M. Added salmetrol versus higher dose corticosteroid in asthma patients with symptoms on existing inhaled corticosteroid. Allen & Hanburys Limited UK Study Group. Lancet 1994; 344:219.

81 .Rosenthal RR, Busse WW, Kemp JP, Baker JW, Kalberg C, Emmett A, Rickard KA. Effect of long-term salmeterol therapy compared with as-needed albuterol use on airway hyperresponsiveness. Chest 1999; 116:595.

82. Butchers PR, Vardey CJ, Johnson M. Salmetrol: a potent and long-acting inhibitor of inflammatory mediator release from human lung. Brit J Pharmacol 1991; 104:672.

83. Boulet LP, Turcotte H, Boutet M et al. Influence of salmeterol on chronic and allergen-induced airway inflammation in mild allergic asthma: a pilot study. Cur Therap Res 1987; 92: 590P.

84. Johnson M. Mechanisms of action of ß -adrenoceptor agonists. In: Beta-Agonists in the Treatment of Asthma. (Eds JF Costello & RD Mann), Parthenon, Carnforth.

85. Munoz NM, Rabe KF, Vita AJ et al. Paradoxical blockade of beta adrenergically mediated inhibition of stimulated eosinophil secretion by salmeterol. J Pharmacol and Exp Ther 1995; 273: 850.

86 Wallin A, Melander B, Rosenhall L et al. Formoterol, a new long acting beta 2 -agonist for inhalation twice daily, compared with salbutamol in the treatment of asthma. Thorax 1990; 45: 259.

87.Pedersen B, Dahl R, Venge P. The effect of salmeterol on the early and late phase reaction to bronchial allergen challenge and potchallenge variation in bronchial hyperreactivity, blood eosinophils and serum eosinophil cationic protein. Am Rev Respir Dis 1991; 143: A649.

88. Bloeman PGM,Van den Tweel MC, Henricks PAJ et al. Increased cAMP levels in stimulated neutrophils inhibit their adhesion to human bronchial epithelial cells. Am J Physiol 1997; 272:L580.

89. Dentener MA, Buurman WA, Wouters EFM. Theophilline and the beta-agonists salmeterol and salbutamol potently block neutrophil activation, as indicated by a reduced release of bacterial/permeability-increasing protein. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:A602.

90. Faurschou P, Dahl R, Jeffery P, Venge P, Egerod I. Comparison of the anti-inflammatory effects of fluticasone and salmeterol in asthma: a placebo controlled, double blind, cross-over study with bronchoscopy, bronchial methacoline provocation lavage. Eur Respi J 1997; 10:243s.

91. Kleine-Tebbe, Frank G, Josties C, Kunkel G. Influence os salmeterol, a long-action beta 2 -adrenoceptor agonist, on IgE-mediated histamine release from human basophils. J Invest Allerg Clin Immunol 1994; 4:12.

92. Rusnak C, Sapsford RJ, Davies RJ. Effect of salbutamol and salmeterol on the ciliary beat frequency (CBF) of human bronchial epithelium in vitro. Am Rev Respir Dis 1990; 141:A1030.

93. Persson CGA, Svensjö E. Vascular responses and their suppression: drugs interfering with vascular permeability. In : Handbook of Inflammation: The Pharmacology of Inflammation. (I.L. Bonta, M.A. Bray, M.J. Parnham Eds), Amsterdam, Elsevier, 1985.

94. Allen MJ, Vardey CJ, Coleman RA. Salmeterol and other agonists at ß2 -adrenoceptors enhance endothelial barrier function. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149:A189.

95. Baraniuk JN, Ali M, Brody D, Maniscalco J, Gaumond E, Fitzgerald T et al. Glucocorticoids induce ß2-adrenergic receptor function in human nasal mucosa. Am J Resoir Crit Care Med1997; 155:704-10.

96. Mak JCW, Nishikawa M, Shirasaki H, Miyasu K, Barnes PJ. Protective effects of a glucocorticoid on down-regulation of pulmonary ß2-adrenergic receptors in vivo. J Clin Invest 1995; 96;99-106.

97. Mak JC, Chuang TT, Harris CA, Barnes PJ. Increased expression of G protein-coupled receptor kinases in cystic fibrosis lung. Eur J Pharmacol 2002:436;165-72.

98. Usmani OS , Ito K , Maneechotesuwan K , Ito M , John, Barnes PJ, et al. Translocação nuclear de receptores de glicocorticóides em Glucocorticoid receptor nuclear translocation in airway cells after inhaled combination therapy. Am J Respir Crit Care Med 2005:172;704-712.

99. Kaur M, Chivers JE, Giembycz MA, Newton R. Long-acting ß2-adrenoceptor agonists synergistically enhance glucocorticoid-dependent transcription in human airway epithelial and smooth muscle cells. Mol Pharmacol 2008:73;203-214.

100. Tamm M, Richards DH, Beghé B, Fabbri L. Inhaled corticosteroid and long-acting ß2-agonist pharmacological profiles: effective asthma therapy in practice. Respir Med 2012:106;S9-S19.

101. Meeuwisse WH, McKenzie DC, Hopkins S, Road JD, Hopkins SR. The effect of salbutamol on performance in nonasthmatic athletes. Med Sci Sports Exerc 1992; 24:1161.

102. Morton AR, Papalia SM, Fitch KD. Is salbutamol ergogenic? The effects of salbutamol on physical performance in the high-performance nonasthmatic athletes Clin J Sport Med 1992; 2:93.

103. Carlsen KH, Ingjer F, Thyness B, Kirkegaard H. The effect of inhaled salbutamol and salmeterol on lung function and endurance performance in healthy well-trained athletes. Scand J Med Sci Sports 1997; 7:160.

104. Heir T, Stemshaug H. Salbutamol and high-intensity treadmill running in nonasthmatic highly conditioned athletes. Scand J Med Sci Sports 1995; 5:231.

105 McFadden ERJr, Gilbert I.A. Exercise-induced asthma . N Engl J Med 1994; 330:1362.

106. Goodman LS, Gilman A (Eds). The Pharmacological Basis of Therapeutics. New York, The McGraw-Hill Companies, Inc., 9th ed., International Edition, 1996.

107. Stiles GL, Taylor S, Lefkowitz RJ. Human cardiac beta-adrenergic receptors: subtype heterogeneity delineated by direct radioligand binding. Life Sci 1983; 33:467.

108. Gennari FJ. Current Concepts: Hypokalemia. N Engl J Med 1998; 339:451.

109. Bremner CD, Burgess C, Beasley R, et al. Nebulized fenoterol causes greater cardiovascular and hypokalaemic effects than equivalent bronchodilator doses of salbutamol in asthmatics. Respir Med 1992; 86:419.

110. Burgess CD, Flatt A, Siebers R, Crane J, Beasley R, Purdie G. A comparison of the extent and duration of hypokalaemia following three nebulized b 2 -adrenoceptor agonists. Eur J Clin Pharmacol 1989; 36:415.

111. Alamoudi OSB. Electrolyte disturbances in patients with chronic, stable asthma. Chest 2001; 120:431.

112. Gustafson T, Boman K, Rosenthal L, et al. Skeletal muscle magnesium and potassium in asthmatics treated with oral b 2 -agonistas. Eur Respir J 1996; 9:237.

113. Prince RL, Monk KJ, Kent GM, et al. Effects of theophylline and salbutamol on phosphate and calcium metabolism in normal subjects. Miner Electrolyte Metab 1988; 14:262.

114. Bos WJW, Postma DS, Doormaal JV. Magnesiuric and calciuric effects of terbutaline in man. Clin Sci 1988; 74:595.

115. Nicklas RA. Paradoxical brochospasm associated with the use of inhaled beta-agonists. J Allergy Clin Immunol 1990; 85:959.

116. Weber RW, Smith JA, Nelson HS. Aerosolized terbutaline in asthmatics: development of subsensitivity with long-term administration. J Allergy Clin Immunol 1982; 70:417.

117. Repsher LH, Anderson JA, Bush RK, et al. Assessment of tachyphylaxis following prolonged therapy of asthma with inhaled albuterol aerosol. Chest 1984; 85:34.

118. McFadden ER Jr, Gilbert IA. Asthma. N Engl J Med 1992; 327:1928.

119. Spitzer WO, Suissa S, Ernst P, et al. The use of ß -agonists and the risk of death and near death from asthma. N Engl J Med 1992; 326:501.109.Lötvall J.Bronchodilators. In O'Byrne PM, Thomson NC. Manual of Asthma Management. London: W.B.Saunders, 2001:237-259.

120. Bellia V, Battaglia S, Matera MG, Cazzola M. The use of bronchodilators in the treatment of airway obstruction in elderly patients. Pulm Pharmacol Ther 2006; 19: 311-319.

121. Gupta P, O'Mahony MS. Potential adverse effects of bronchodilators in the treatment of airways obstruction in older people: recommendations for prescribing. Drugs Aging 2008; 25: 415-443.

122. Pfeifer MA, Weinberg CR, Cook D, et al. Differential changes of autonomic nervous system function with age in man. Am J Med 1983; 75: 249-258.

123. Lotvall L. Bronchodilators. In: O'Byrne PM, Thomson NC, Manual of Asthma Management. London. W.B. Saunders, 2001:237-259.

124. Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER, Yancey SW, Dorinsky PM.The Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial: a comparison of usual pharmacotherapy for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol. Chest 2006;129(1):15.

125 Wechsler ME, Lehman E, Lazarus SC, Lemanske RF, Jr., Boushey HA, Deykin A, et al. beta-Adrenergic receptor polymorphisms and response to salmeterol. Am J Respir Crit Care Med 2006;173(5):519.

126. Cazzola M, Rogliani P, Matera MG. The future of bronchodilation: lookinlg for new classes of bronchodilators. Eur Respir Rev 2019; 28 190095; DOI: 10.1183/16000617.0095-2019.

127. Matera MG, Page CP, Calzetta L, Rogliani P, Cazzola M. Pharmacology and therapeutics of bronchodilators revisited. Pharmacol Rev 2020; 72:218–252.

128. Wielders PL, Ludwig-Sengpiel A, Locantore N, Baggen S, Chan R, Riley JH. A new class of bronchodilator improves lung function in COPD: a trial with GSK961081. Eur Respir J 2013;42:972–981.

129. Cazzola M, Molimard M. The scientific rationale for combining long-acting beta2-agonists and muscarinic antagonists in COPD. Pulm Pharmacol Ther 2010;23:257–267.

130. Aiyar J, Steinfeld T, Pulido-Rios MT, Chin K, Lee TW, Jasper J, Thomas R, Hegde S, Mammen M. In vitro characterization of TD-5959: a novel bifunctional molecule with muscarinic antagonist and ß2-adrenergic agonist activity. Am J Respir Crit Care Med 2009;179:A4552.

131. Pulido-Rios MT, McNamara A, Kwan K, Martin W, Thomas R, Mammen M, Hegde S. TD-5959: a novel bifunctional muscarinic antagonist-ß2-adrenergic agonist with potent and sustained in vivo bronchodilator activity in guinea pigs. Am J Respir Crit Care Med 2009;179:A6195.

132. Bateman ED, Kornmann O, Ambery C, Norris V. Pharmacodynamics of GSK961081, a bi-functional molecule, in patients with COPD. Pulm Pharm Ther 2013;26:581–587.

133. Jimenez L, Astbury C, Seoane B, et al. A randomized placebo controlled trial of navafenterol a novel dual acting bronchodilator in asthmatics. Eur Respir J 2017;50(Suppl. 61):PA1811.

134. Aparici M, Carcasona C, Ramos I, Montero JL, Ortiz JL, Cortijo J, Puig C, Vilella D, Doe C, Gavaldà A, Miralpeix M. Pharmacological preclinical characterization of LAS190792, a novel inhaled bifunctional muscarinic receptor antagonist /ß2-adrenoceptor agonist (MABA) molecule. Pulm Pharmacol Ther 2017;46:1-10.

135. Carnini C, Cesari N, Rudolph K, Barrett E, Patacchini R, Civelli M, Villetti G, and Chand R (2017) Bronchoprotective activity and safety evaluation of the novel antimuscarinic/b2 agonist (MABA) CHF6366 in dogs. Eur Respir J 50 (Suppl 61):PA1804.

Última Atualização: - 04/06/2021